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    資訊中心

    Ⅱ-4 用于酶類檢測的試劑(堿性磷酸酶測定試劑盒注冊技術審查指導原則)

    2021-01-25 1830

     

    附件9

     

    堿性磷酸酶檢測試劑盒產品注冊技術審查指導原則

     

    本指導原則的主是規范堿性磷酸酶檢測試劑(盒)的技術審評工作,幫助審評人員理解和掌握該類產品的原理、組成、性能、預期用途等內容,明確技術審評過程中應該關注和重點把握的內容,對產品安全性、有效性作出系統評價。

    本指導原則是對堿性磷酸酶檢測試劑(盒)的一般要求,審評人員應依據產品的具體特性確定其中的具體內容是否適用并對注冊申報資料的內容進行補充要求。

    本指導原則是對技術審查人員的指導性文件,但不包括注冊審批所涉及的行政事項,亦不作為法規強制執行,如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規、國家標準、行業標準的前提下使用本指導原則。

    本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的,隨著法規和標準的不斷完善,以及科學技術的不斷發展,本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

    一、適用范圍

    堿性磷酸酶檢測試劑(盒)是指基于分光光度法原理對人血清、血漿或其他體液中的堿性磷酸酶活性進行體外定量分析的試劑。本指導原則適用于進行首次注冊申報和相關許可事項變更的產品。

    堿性磷酸酶活性的測定方法目前主要有連續監測法和比色法兩類:

    1. 連續監測法(磷酸對硝基苯酚底物法)

    堿性磷酸酶催化水解磷酸對硝基苯酚(4-NPP),生成對硝基苯酚(4-NP),在特定波長處監測吸光度變化速率,可計算堿性磷酸酶活性。

    2. 比色法(磷酸苯二鈉底物法)

    堿性磷酸酶催化水解磷酸苯二鈉,生成游離酚,酚與4-氨基安替比林結合,經鐵氰化鉀氧化生成紅色的醌衍生物,在特定波長處監測吸光度值,可計算堿性磷酸酶活性。

    從方法學考慮,本文主要指以堿性磷酸酶水解底物引起特定產物的吸光度的改變對堿性磷酸酶活性進行定量檢測的體外診斷試劑,不包括干化學、酶聯免疫及金標類檢測試劑。前列腺堿性磷酸酶試劑不屬于本指導原則涵蓋的范疇。

    依據《體外診斷試劑注冊管理辦法》(試行)、《食品藥品監管總局關于印發體外診斷試劑分類子目錄的通知》(食藥監械管〔2013〕242號),肌酸激酶檢測試劑屬于酶類檢測試劑,管理類別為Ⅱ類,分類代號為6840。

    二、基本要求

    (一)綜述資料

    綜述資料主要包括產品預期用途、產品描述、方法學特征、生物安全性評價、研究結果總結以及同類產品上市情況介紹等內容,應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法(試行)》(以下簡稱《辦法》)和《體外診斷試劑注冊申報資料形式與基本要求》的相關要求。相關描述應至少包含如下內容:

    1.產品預期用途及輔助診斷的臨床適應癥背景情況:

    (1)堿性磷酸酶的生物學特征、結構與功能,在體內正常和病理狀態下的代謝途徑和存在形式。

    (2)與預期用途相關的臨床適應癥背景情況,如臨床適應癥的發生率、易感人群等,相關的臨床或實驗室診斷方法等。

    2.產品描述:包括產品所采用的技術原理,主要原材料的來源及制備方法,主要生產工藝過程及關鍵控制點,質控品、校準品的制備方法及溯源情況。

    3.有關生物安全性方面的說明:由于體外診斷試劑中的主要原材料可能是由各種動物、病原體、人源的組織和體液等生物材料經處理或添加某些物質制備而成,為保證產品在運輸、使用過程中對使用者和環境的安全,研究者應提供對上述原材料所采用的滅活等試驗方法的說明。

    4.有關產品主要研究結果的總結和評價。

    5.其他:包括同類產品在國內外批準上市的情況。相關產品所采用的技術方法及臨床應用情況,申請注冊產品與國內外同類產品的異同等。對于新診斷試劑產品,需提供被測物與預期適用的臨床適應癥之間關系的文獻資料。

    (二)產品說明書

    說明書承載了產品預期用途、試驗方法、檢測結果解釋以及注意事項等重要信息,是指導實驗室工作人員正確操作、臨床醫生針對檢驗結果給出合理醫學解釋的重要依據,因此,產品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。

    結合《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》的要求,下面對堿性磷酸酶檢測試劑說明書的重點內容進行詳細說明。

    1.【產品名稱】

    (1)試劑(盒)名稱由三部分組成:被測物名稱、用途、方法或原理。例如:堿性磷酸酶檢測試劑盒(磷酸對硝基苯酚底物法)。

    (2)英文名稱應當正確、完整、直譯,不宜只寫縮寫。

    2.【包裝規格】

    包裝規格應明確單、雙或其他多試劑類型;如不同包裝規格有與之特定對應的機型,則應同時明確適用機型。

    如: R1:1×60ml,R2: 1×15ml    日立7170生化分析儀

    3.【預期用途】應至少包括以下幾部分內容:

    3.1說明試劑盒用于體外定量檢測血清、血漿和/或其他體液中堿性磷酸酶的活性;同時應明確與目的檢測物相關的臨床適應癥背景情況。

    3.2堿性磷酸酶異常情況常見于哪些疾病,其升高或降低可能有哪些醫學解釋。

    如:堿性磷酸酶主要用于阻塞性黃疸、肝膽疾病、骨組織疾病等的檢查。生理性增高:兒童在生理性的骨骼發育期,堿性磷酸酶活力可比正常人高12倍;病理性升高:(1)骨骼疾病如佝僂病、軟骨病等;(2)肝膽疾病如肝外膽道阻塞、肝硬化、毛細膽管性肝炎等;(3)其他疾病如甲狀旁腺機能亢進。病理性降低:見于重癥慢性腎炎、兒童甲狀腺機能不全、貧血等。

    作為支持性資料,申請人應提供由教科書、臨床專著、核心期刊文獻或英文SCI文獻等有關臨床適應癥背景的資料。

    4.【檢驗原理】應結合產品主要成分簡要說明檢驗的原理、方法,必要時可采取圖示方法表示,檢測原理的描述應結合產品主要組成成分、被測物和產物的關系進行描述:

    如:本產品以磷酸對硝基苯酚(4-NPP)為底物,2-氨基-2-甲基-1-丙醇(AMP)為磷酸?;荏w物質,增進酶反應速率,在堿性磷酸酶(ALP)催化下,4-NPP分裂出磷酸基團,生成游離的對硝基苯酚(4-NP),后者在堿性溶液中轉變成醌式結構,呈現較深的黃色。反應式如下:

    磷酸對硝基苯酚+H2O4-對硝基苯酚+磷酸鹽

    磷酸對硝基苯酚+AMP4-對硝基苯酚+AMP-磷酸鹽

    由于反應中4-NP的生成速率與ALP活性呈正比,因此37℃、405nm波長下監測吸光度上升速率,可得出ALP的活性。

    5.【主要組成成份】應明確以下內容:

    試劑盒提供的試劑組分的名稱、比例或濃度,各組分是否可以互換;如含有校準品或質控品,除明確組成成份及生物學來源外,還應明確其定值及溯源性,溯源性應寫明溯源的最高級別,包括標準物質或參考物的發布單位及編號,質控品應明確靶值范圍。

    例如:

    本試劑盒由R1、R2和校準品(選購)組成:

    R1: AMP 1.0 mmol/L,硫酸鋅 1.5 mmol/L,醋酸鎂 2.5 mmol/L, N-羥乙基乙二胺三乙酸(HEDTA) 2.5mmol/L。

    R2:磷酸-4-硝基苯酚 100 mmol/L,氯化鎂10.5 mmol/L

    校準品:含有堿性磷酸酶的人源血清基質,校準品具有批特異性,每批定值,定值見瓶簽標示,量值可溯源至國際參考物質JCCLS CRM001b。

    6.【儲存條件及有效期】應明確未開封的試劑實際儲存條件及有效期,開封后的待機穩定期或開瓶穩定期。干粉試劑應明確復溶穩定期。

    注:保存條件不應有模糊表述,如“常溫”、“室溫”。

    7.【適用儀器】應明確可適用的具體品牌、型號的生化分析儀器。

    8.【樣本要求】重點明確以下內容:樣本類型、處理、保存期限及保存條件(短期、長期),運輸條件等。如有血漿樣本,應注明對抗凝劑的要求(如草酸鹽、檸檬酸鹽、EDTA鈉鹽對堿性磷酸酶活性造成干擾,應明確避免使用的提示)。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復室溫,可凍融次數。特殊體液標本還應詳細描述對采集條件、保存液、容器要求等可能影響檢測結果的要求。

    9.【檢驗方法】詳細說明試驗操作的各個步驟,包括:

    9.1試劑配制方法、注意事項;

    9.2試驗條件:溫度、時間、測定主/副波長、試劑用量、樣本用量、測定方法、反應類型、反應方向、反應時間等以及試驗過程中的注意事項;

    9.3校準:校準品的使用方法、注意事項、校準曲線的繪制。

    9.4質量控制:質控品的使用方法、對質控結果的必要解釋以及推薦的質控周期等;建議在本部分注明以下字樣:如果質控結果與預期不符,提示檢測結果不可靠,不應出具檢測報告。

    9.5檢驗結果的計算:應明確檢驗結果的計算方法。超出線性范圍的樣本如進行稀釋,應結合可報告范圍研究結果明確稀釋液類型和最大可稀釋比例。

    10.【參考值(范圍)】應注明常用樣本類型的正常參考值(范圍),成人、兒童應按性別和年齡段,分別明確參考范圍,并說明參考值確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異,建議各實驗室建立自己的參考范圍”。

    11.【檢驗結果的解釋】說明可能對檢驗結果產生影響的因素,在何種情況下需要進行確認試驗。

    12.【檢驗方法的局限性】說明該檢驗方法的局限性,如:存在的干擾因素,明確黃疸、溶血、脂濁及藥物等內、外源性干擾物對測定的影響,同時列出干擾物的具體濃度。

    13.【產品性能指標】至少應詳述以下性能指標,性能指標應不低于標準有關技術指標的要求。

    13.1空白吸光度及空白吸光度變化率;

    13.2分析靈敏度;

    13.3準確度;

    13.4精密度(重復性和批間差);

    13.5線性范圍(線性相關系數和線性偏差)。

    14.【注意事項】應至少包括以下內容:

    14.1本試劑盒的檢測結果僅供臨床參考,對患者的臨床管理應結合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應等情況綜合考慮。

    14.2本試劑盒僅供體外診斷用,試劑中含有的化學成分接觸人體后是否會產生不良的影響后果。

    14.3采用不同方法學的試劑檢測所得結果不應直接相互比較,以免造成錯誤的醫學解釋;建議實驗室在發給臨床醫生的檢測報告注明所用試劑特征。

    14.3 有關人源組分的警告,如:試劑盒內的質控品、校準品或其他人源組分,雖已經通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項目的檢測,但截至目前,沒有任何一項檢測可以確保絕對安全,故仍應將這些組分作為潛在傳染源對待。

    14.4樣本:(1)采集時間要求、與用藥的先后順序或用藥后時間間隔等;(2)對所有樣本和反應廢棄物都應視為傳染源對待。

    14.5其他有關堿性磷酸酶測定的注意事項。

    15.【參考文獻】應當注明在編制說明書時所引用的參考文獻。

    16.【生產企業】應當注明企業名稱、地址(如注冊地址與生產地址不一致,應當分別列出)、郵政編碼、電話和傳真號碼、網址(如有)。

    17.【醫療器械生產企業許可證編號】、【醫療器械注冊證書編號】、【產品標準編號】、【說明書批準及修改時間】,未核準的內容可空缺。

    (三)擬定產品標準及編制說明

    擬定產品標準應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《體外診斷試劑注冊申報資料基本要求》的相關規定。如已有相應的國家/行業標準發布,則企業標準的要求不得低于其相關要求。

    下面就標準中涉及的產品適用的相關標準和主要性能指標等相關內容作簡要敘述。

    1. 產品適用的相關標準:

    (1)GB/T2829-2002周期檢驗計數抽樣程序及表(適用于對過程穩定性的檢驗)

    (2)GB/T 21415—2008體外診斷醫療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性

    (3)GB/T 191-2008 包裝儲運圖示標志

    (4)YY/T 0316-2008 醫療器械 風險管理對醫療器械的應用

    (5)YY/T 06382008體外診斷醫療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質物中酶催化濃度賦值的計量學溯源性

    (6)YY/T0466.1-2009醫療器械 用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分:通用要求

    (7)GB/T 26124-2011 臨床化學體外診斷試劑(盒)

    (8)WS/T351— 2011 堿性磷酸酶(ALP)催化活性濃度測定參考方法

    (9)GB/T 2828.1-2012 技術抽樣檢程序 第1部分:按接收質量限(ALQ)檢索的逐批檢驗抽樣計劃

    (10)WS/T404.1-2012臨床常用生化檢驗項目參考區間血清丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、堿性磷酸酶和γ-谷氨?;D移酶

    2.主要性能指標:

    (1)外觀:

    應與申請人聲稱試劑外觀一致。這里可以包括試劑盒包裝外觀、試劑內包裝外觀、試劑的外觀。

    (2)裝量(凍干品不適用):

    試劑裝量應不少于標示裝量。

    (3)空白吸光度:

    用蒸餾水、去離子水或其他指定溶液作為空白加入工作試劑作為樣品測試時,試劑空白吸光度應不大于企業規定的要求。

    (4)空白吸光度變化率:

    用蒸餾水、去離子水或其他指定溶液作為空白加入工作試劑作為樣品測試時,試劑空白吸光度變化率△A/min(37℃,405nm,1cm)≤0.005。

    (5)分析靈敏度

    用已知濃度或活性的樣品進行測試,記錄在試劑(盒)規定參數下產生的吸光度改變。換算為n單位吸光度差值(ΔA)或吸光度變化(ΔA/min)。應符合生產企業給定范圍。

    (6)線性范圍

    用達到線性范圍上限活性的樣品和達到線性范圍下限活性的樣品,混合成至少5個稀釋濃度(xi)。分別測試試劑盒,每個稀釋濃度測試3次,分別求出測定結果的均值(yi)。以稀釋濃度(xi)為自變量,以測定結果均值(yi)為因變量求出線性回歸方程。按公式(1)計算線性回歸的相關系數(r)。

             …………………………………(1)

    稀釋濃度(xi)代入求出線性回歸方程,計算yi的估計值及yi與估計值的相對偏差或絕對偏差。

    線性范圍應至少達到但不限于25~750U/L(下限不得高于25U/L,上限不得低于750U/L)。

    相關系數(r)

    線性相關系數r應不小于0.990。

    (線性范圍下限應不低于產品的最低檢測限,不高于參考范圍下限)

    ②25-100U/L范圍內,線性絕對偏差應不超過±10U/L;101-750范圍內,線性相對偏差應不超過±10%。

    (7)測量精密度

    ①批內重復性

    在重復性條件下,分別用試劑(盒)測試(50±10)U/L和(500±50)U/L的樣本或質控樣品,重復測試至少10次(n≥10),分別計算測量值的平均值()和標準差(s)。計算變異系數(CV),應不大于5%。

    ②批內瓶間差(干粉或凍干試劑)

    用(120±12) U/L的樣本或質控樣品測試同一批號的10個待檢試劑(盒),并計算10個測量值的平均值(1)和標準差(s1)。

    用(120±12) U/L的樣本或質控樣品對該批號的1個待檢試劑(盒)重復測試10次,計算結果的均值(2)和標準差(s2)。按公式(2)、  

    (3)計算瓶間差的變異系數(CV)。

     ……………………………………(2)

      ……………………………………(3)

    當s1<s2時,令CV=0

    每個濃度下試劑(盒)批內瓶間差均應不大于5%。

    ③批間差

    用(120±12) U/L的樣本或質控樣品分別測試3個不同批號的試劑(盒),每個批號測試3次,分別計算每批3次測定的均值(i=1,2,3),按公式(4)、(5)計算相對極差(R)。

          ………………………………………(4)

        ……………………………………(5)

    式中:

    中的最大值;

     中的最小值。

    試劑(盒)批間差相對極差應不大于10%。

    (8)準確度

    ①型式檢驗

    相對偏差:

    用試劑盒測定用評價常規方法的參考物質或有證參考物質或由參考方法定值的高、中、低三個濃度的人源樣品,測定值與標示值偏差應≤10%。

    比對試驗:

    用待測試劑盒與申請人選定分析系統(已在國內上市)分別檢測不少于40個在檢測范圍內的人源樣品,用線性回歸方法計算兩組結果的相關系數r2≥0.95,相對偏差≤10%。

    ②出廠檢驗

    推薦使用型式試驗的方法進行檢測,申請人也可使用經內部定值的質控品進行檢測,測得值與標示值偏差不得大于10%。

    測定樣本應至少包含兩個濃度點,一般應按醫學決定水平取堿性磷酸酶(ALP)正常值和異常值濃度點。

    備注:選用經定值的質控品進行出廠檢驗,申請人應能提供型式試驗方法與出廠檢驗方法等同的研究資料。

    (9)穩定性

    檢測申請人聲稱已到期試劑,產品性能應符合空白吸光度、吸光度變化率、分析靈敏度、線性、測量精密度、準確度要求。

    凍干品應同時進行復溶穩定性試驗,復溶后放置到有效期末,產品性能應符合空白吸光度、吸光度變化率、分析靈敏度、線性、測量精密度、準確度要求。

    (10)校準品和質控品的性能指標(如產品中包含)

    應至少包含外觀、裝量(干粉試劑可不做)、準確性、均一性、穩定性。凍干型校準品和質控品還應檢測批內瓶間差和復溶穩定性。

    (11)型式檢驗和出廠檢驗要求

    型式檢驗應包含標準中規定的所有性能指標;出廠檢驗應包含標準中除穩定性、批間差以外的所有性能指標。

    (四)注冊檢測

    首次申請注冊的二類產品應該在國家食品藥品監督管理部門認可的、具有相應承檢范圍的醫療器械檢測機構進行至少三個生產批次樣品的注冊檢測。

    (五)主要原材料研究資料(如需提供)

    應提供主要原材料、校準品(如產品包含)、質控品(如產品包含)的選擇、制備、質量標準及驗證有關的研究資料。

    (六)主要生產工藝和反應體系的研究資料(如需提供)

    應包含產品的工藝流程圖和關鍵控制點、確定反應溫度、時間、緩沖體系比較等條件的研究資料、確定樣本和試劑盒組分加樣量的研究資料。

    ALP緩沖液通常分為三類:1.惰性型:如碳酸鹽緩沖液和巴比妥緩沖液;2.抑制型:如甘氨酸緩沖液;3.激活型:如AMP、Tris和DEA緩沖液。激活型緩沖液,緩沖物質作為酶的一種底物(磷酸?;氖荏w),參與磷酸?;囊茡Q反應,因此能促進酶促反應速率。使用最適濃度和激活型緩沖液時,所測的ALP活性要比使用惰性型緩沖液(如碳酸鹽緩沖液)時高2~6倍。DEA的激活作用比AMP的激活作用更強,因此,用不同緩沖液測定ALP活性時,其參考值不同。

    ALP活性與血清在反應液中所占的體積百分數有關。當血清體積分數從1/26降低到1/51時,測出的酶活性隨之增高;但低于1/51時,酶活性沒有進一步增加。

    (七)分析性能評估資料

    應至少包括具體的研究方法、試驗數據、統計方法、研究結論等。性能評估時應將試劑和所選用的校準品、質控品作為一個整體進行評價,評估整個系統的性能是否符合要求。

    性能評估應至少包括準確度、精密度、線性范圍、最低檢測限、分析特異性(抗干擾能力)、其他影響檢測的因素等。

    1. 準確度

    對測量準確度的評價依次包括:與國家標準品(和/或國際標準品)的偏差分析、方法學比對等方法,申請人可根據實際情況選擇合理方法進行研究。

    1.1與國家(國際)標準品的比對研究

    如果研究項目有相應國家標準物質或國際參考物質,則使用國家標準物質或國際參考物質進行驗證,計算檢測結果與靶值的相對偏差。(注:堿性磷酸酶項目目前有國家標準物質和國際參考物質)

    1.2方法學比對

    采用參考方法或國內/國際普遍認為質量較好的已上市同類試劑作為參比方法,與擬申報試劑同時檢測一批病人樣品(至少40例樣本),從測定結果間的差異了解擬申報試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內,說明兩檢測系統對病人標本測定結果基本相符,對同一份臨床樣本的醫學解釋,擬申報試劑與參比方法相比不會產生差異結果。

    在實施方法學比對前,應分別對擬申報試劑和參比試劑進行初步評估,只有在確認兩者都分別符合各自相關的質量標準后方可進行比對試驗。方法學比對時應注意質量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結果進行合理的統計學分析。其中,濃度分布應覆蓋產品的可報告范圍。

    2. 精密度

    測量精密度的評估應至少包括兩個濃度水平的樣本進行,兩個濃度都應在試劑盒的測量范圍內且有一定的臨床意義,通常選用該檢測指標的正常參考值附近和異常高值樣本。

    測量精密度的評價方法并無統一的標準可依,可根據不同的試劑特征或申請人的研究習慣進行,前提是必須保證研究的科學合理性。

    3. 線性范圍

    建立試劑線性范圍所用的樣本基質應盡可能與臨床實際檢測的樣本相似,理想的樣本為分析物濃度接近預期測定上限的混合人血清,且應充分考慮多倍稀釋對樣本基質的影響。

    超出線性范圍的樣本如需稀釋后測定,應作相關研究,明確稀釋液類型及最大可稀釋倍數,研究過程應注意基質效應影響,必要時應提供基質效應研究有關的資料。

    4. 最低檢測限

    最低檢測限的確定常使用同批號試劑對零濃度校準品(或樣品稀釋液)進行至少20次重復檢測,平均值加2倍SD(≥95%置信區間即試劑的最低檢測限。

    5. 分析特異性

    應明確已知干擾因素對測定結果的影響:可采用回收實驗對不同濃度的溶血、黃疸、脂血對檢測結果的影響進行評價,干擾物濃度的分布應覆蓋人體生理及病理狀態下可能出現的物質濃度。待評價的堿性磷酸酶樣本濃度至少應為高、中、低三個水平,選取線性范圍內有臨床代表性意義的濃度。

    藥物干擾的研究可根據需要由申請人選擇是否進行或選擇何種藥物及其濃度進行。

    7. 校準品溯源及質控品賦值

    校準品、質控品應提供詳細的量值溯源資料,包括定值試驗資料和溯源SOP文件等。應參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》的要求,提供企業(工作)校準品及試劑盒配套校準品定值及不確定度計算記錄,提供質控品賦值及其靶值范圍確定的記錄。

    8. 其他需注意問題

    原則上,不同適用機型、不同包裝規格,應分別提交分析性能評估報告;適用機型必須明確具體型號,不能寫系列,且應分別進行分析性能評估;不同包裝規格如選擇典型包裝規格進行分析性能評估,申請人應提交典型包裝規格可代表其他包裝規格的依據或情況說明。不同樣本類型應分別進行分析性能評估。

    分析性能評估報告應明確研究所用臨床樣本來源,明確所用儀器、校準品、質控品等的產品名稱、生產企業名稱、注冊證號或注冊證等信息。如分析性能評估研究在醫療或臨床檢驗機構進行,應提供合作協議,明確儀器設備型號、校準品質控品來源、樣本來源及類型、待評價產品名稱等。

    (八)參考值(范圍)確定資料

    應明確研究采用的樣本來源、詳細的試驗資料、統計方法等,參考值范圍可參考教科書或文獻資料,但應當進行驗證。不同性別、不同年齡段、不同樣本類型驗證樣本例數應分別達到120例以上。研究結論應與產品說明書【參考范圍】的相應描述保持一致。

    (九)穩定性研究資料

    試劑的穩定性通常包括實時穩定性、加速穩定性、運輸穩定性、開瓶(待機)穩定性、復溶穩定性等,申請人應至少提供實時穩定性和開瓶穩定性研究資料,干粉試劑同時應提供復溶穩定性研究資料(各3個生產批次),加速穩定性和運輸穩定性資料可在技術審評過程需要時提供。申請人提供的穩定性研究資料應包括研究目的、材料和方法、研究結論等,研究應涵蓋產品的所有主要性能指標,申請人應至少能提供穩定性末期的全性能檢測報告。試劑的穩定性研究應注意選取代表性包裝規格進行研究(例如:校準品穩定性應選取最易受影響的最小裝量),實時穩定性研究的時間間隔應不大于3個月。

    (十)臨床試驗研究

    臨床研究資料應符合《體外診斷試劑臨床研究技術指導原則》要求,同時研究資料的形式應符合《體外診斷試劑注冊申報資料形式要求》臨床研究資料有關的規定。下面僅對臨床實驗中的基本問題進行闡述。

    1. 研究方法

    選擇境內已批準上市的性能不低于擬申報產品的同類產品作為參比試劑,采用擬申報產品(以下稱待評試劑)與之進行對比試驗研究,證明本品與已上市產品等效。

    2. 臨床研究單位的選擇

    應選擇至少兩家省級衛生醫療機構,臨床研究單位實驗操作人員應有足夠的時間熟悉檢測系統的各環節(試劑、質控及操作程序等),熟悉評價方案。在整個實驗中,待評試劑和參比試劑都應處于有效的質量控制下,最大限度保證試驗數據的準確性及可重復性。

    3. 臨床試驗方案

    臨床試驗實施前,研究人員應從流行病學、統計學、臨床醫學、檢驗醫學等多方面考慮,設計科學合理的臨床研究方案。各臨床研究機構的方案設置應保持一致,且保證在整個臨床試驗過程中遵循預定的方案實施,不可隨意改動。整個試驗過程應在臨床研究機構的實驗室內并由本實驗室的技術人員操作完成,申報單位的技術人員除進行必要的技術指導外,不得隨意干涉實驗進程,尤其是數據收集過程。

    試驗方案中應確定嚴格的病例納入/排除標準,任何已經入選的病例再被排除出臨床研究都應記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結果時應采用盲法以保證試驗結果的客觀性。各研究單位選用的參比試劑及所用機型應保持一致,以便進行合理的統計學分析。另外,待評試劑的樣本類型應與產品說明書一致,且不應超越參比試劑對樣本類型的檢測要求,如果選擇了參比試劑適用樣本類型以外的樣本,則應采用臨床金標準對額外的樣本類型進行驗證。

    4. 研究對象選擇

    臨床試驗應選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。企業在建立病例納入標準時,應考慮到不同人群的差異,盡量覆蓋各類適用人群。在進行結果統計分析時,建議對各類人群分別進行數據統計分析??傮w樣本數不少于200例,異常值樣本數不少于80例。

    血清/血漿應明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。實驗中,盡可能使用新鮮樣本,避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時,注明貯存條件及時間,在數據分析時應考慮其影響。

    樣本中待測物濃度應覆蓋待評試劑線性范圍,且盡可能均勻分布。

    5. 統計學分析

    對臨床試驗結果的統計應選擇合適的統計方法,如相關分析、線性回歸、絕對偏倚/偏差及相對偏倚/偏差分析等。對于對比實驗的等效性研究,最常用是對待評試劑和參比試劑兩組檢測結果的相關及線性回歸分析,應重點觀察相關系數(r值)或判定系數(R2)、回歸擬合方程(斜率和y軸截距)等指標。結合臨床試驗數據的正/偏態分布情況,建議統計學負責人選擇合理的統計學方法進行分析,統計分析應可以證明兩種方法的檢測結果無明顯統計學差異。在臨床研究方案中應明確統計檢驗假設,即評價待評試劑與參比試劑是否等效的標準。

    6. 臨床試驗總結報告撰寫

    根據《體外診斷試劑臨床研究技術指導原則》的要求,臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及各個關鍵點給予清晰、完整的闡述,應該對整個臨床試驗實施過程、結果分析、結論等進行條理分明的描述,并應包括必要的基礎數據和統計分析方法。建議在臨床總結報告中對以下內容進行詳述。

    (1)臨床試驗總體設計及方案描述

    臨床試驗的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。

    納入/排除標準、不同人群的預期選擇例數及標準。

    樣本類型,樣本的收集、處理及保存等。

    統計學方法、統計軟件、評價統計結果的標準。

    (2)具體的臨床試驗情況

    待評試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機型等信息;

    對各研究單位的病例數、人群分布情況進行總合,建議以列表或圖示方式給出具體例數及百分比。

    質量控制,試驗人員培訓、儀器日常維護、儀器校準、質控品運行情況,對檢測精密度、質控品回收(或測量值)、抽查結果評估。

    具體試驗過程,樣本檢測、數據收集、樣本長期保存等。

    (3)統計學分析

    數據預處理、對異常值或離群值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。

    定量值相關性和一致性分析

    用回歸分析驗證兩種試劑結果的相關性,以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程,其中:y是待評試劑結果,x是參比試劑結果,b是方程斜率,a是y軸截距,R2是判定系數(通常要求R2≥0.95),同時應給出b的95%(或99%)置信區間。

    建議給出待評試劑與參比試劑之間的差值(絕對偏倚/偏差)及比值(相對偏倚/偏差)散點圖并作出95%置信區間分析。醫學決定水平附近相對偏倚/偏差應不大于10%。

    (4)討論和結論

    對總體結果進行總結性描述并簡要分析試驗結果,對本次臨床研究有無特別說明,最后得出臨床試驗結論。

    三、審查關注點

    (一)關注產品預期用途有關的描述是否與臨床研究結論一致。臨床研究用參比試劑和第三方確認試劑的預期用途應與申請產品預期用途一致。申報樣本類型應在臨床研究中進行驗證。

    (二)審查產品標準時應注意產品應符合GB/T 26124-2011《臨床化學體外診斷試劑(盒)》有關規定,準確度的出廠檢驗如使用質控品,應經過申請人內部定值并證明與型式試驗所采用的方法等效。

    (三)說明書中預期用途、儲存條件及有效期、檢驗方法、參考范圍、產品性能指標、抗干擾能力等描述應分別與臨床研究資料、穩定性研究資料、主要生產工藝和反應體系研究資料、參考范圍研究資料、分析性能評估資料的研究結論相一致。

    (四)不同性別和年齡段,堿性磷酸酶參考范圍差異較大,申請人應分別進行研究。

    (五)干粉試劑應提供復溶穩定性研究資料并在說明書【儲存條件及有效期】中說明。

    四、名詞解釋

    1. 準確度(accuracy):一個測量值與可接受的參考值間的一致程度。

    2. 最低檢測限(Lower detection limit):樣品中以一定概率可被聲明與零有差異的被測量的最低值。本指導原則中的最低檢測限為區別于零的不低于95%可信區間的最低濃度。

    3. 分析特異性(analytical Specificity):測量程序只測量被測量物的能力。用于描述檢測程序在樣本中有其他物質存在時只測量被測量物的能力。通常以一個被評估的潛在干擾物清單來描述,并給出在特定醫學相關濃度值水平的分析干擾程度。(潛在干擾物包括干擾物和交叉反應物)

    4. 線性(linearity):在給定測量范圍內,給出的測量結果與樣品中實際存在的被測量物的值成比例的能力。線性是描述一個測量系統的測量示值或測量結果相關于樣本的賦值符合直線的屬性。

    5. 精密度(precision):在規定條件下,相互獨立的測試結果之間的一致程度。精密度的程度是用統計學方法得到的測量不精密度的數字形式表示,如標準差(SD)和變異系數(CV)。

    五、參考文獻:

    1.《體外診斷試劑注冊管理辦法(試行)》(國食藥監械〔2007〕229號)

    2.《體外診斷試劑臨床研究技術指導原則》(國食藥監械〔2007〕240號)

    3.《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》(國食藥監械〔2007〕240號)

    4.《關于含有牛、羊源性材料醫療器械注冊有關事宜的公告》(國食藥監械〔2006〕407號

    5.《全國臨床檢驗操作規范》(第三版),中華人民共和國衛生部醫政司

    6.《臨床化學常用項目自動分析法》(第三版),遼寧科技出版社

     

    堿性磷酸酶檢測試劑盒

    產品注冊技術審查指導原則編寫說明

     

    一、編寫原則

    (一)本指導原則編寫的目的是用于指導和規范堿性磷酸酶檢測試劑盒產品注冊申報過程中審查人員對注冊材料的技術審評。

    (二)本指導原則旨在讓初次接觸該類產品的注冊審查人員對產品診斷方法或原理、主要組分、主要性能指示、臨床用途等各個方面進行基本了解,同時讓技術審查人員在產品注冊技術審評時把握基本的要求尺度,以確保產品的安全、有效。

    (三)本指導原則中的堿性磷酸酶檢測試劑(盒)是指基于分光光度法原理對人血清、血漿或其他體液中的堿性磷酸酶活性進行體外定量分析的試劑。

    (四)本指導原則中的術語、定義采用GB/T 26124-2011臨床化學體外診斷試劑(盒)》標準的術語和定義。

    二、編寫依據

    (一)《醫療器械監督管理條例》

    (二)《醫療器械注冊管理辦法》(國家食品藥品監督管理局令第16號)

    (三)《醫療器械臨床試驗規定》(國家食品藥品監督管理局令第5號)

    (四)《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》(國家食品藥品監督管理局令第10號)

    (五)《醫療器械標準管理辦法》(國家藥品監督管理局令第31號)

    (六)《體外診斷試劑注冊管理辦法(試行)》(國食藥監械〔2007〕229號)

    (七)《體外診斷試劑臨床研究技術指導原則》(國食藥監械〔2007〕240號)

    (八)《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》(國食藥監械〔2007〕240號)

    (九)國家食品藥品監督管理部門發布的其他規范性文件

    三、重點內容說明

    (一)指導原則主要根據體外診斷試劑產品注冊申報資料的要求,借鑒國家食品藥品監督管理部門已發布的相關產品注冊技術審查指導原則的體例進行編寫,以便于注冊技術審評人員理解。

    (二)在產品綜述資料中,全面介紹了該類體外診斷試劑產品的預期用途、產品描述、方法學特征、生物安全性評價、研究結果總結以及同類產品上市情況介紹等內容。

    (三)本指導原則不涉及產品作用機理的內容,主要描述相應的診斷方法和原理。

    (四)產品應適用的相關標準中給出了現行有效的國家標準、行業標準(包括產品標準、基礎標準),以及相應的國際標準。

    (五)產品的主要性能指標中給出了產品需要考慮的各個方面,主要提出共性要求,具體量化指標需要參照相關的國家標準、行業標準和生產商技術能力予以確定。

    四、編寫單位   

     

    本指導原則主要由浙江省食品藥品監督管理局醫療器械注冊行政審批人員、浙江省藥品認證中心注冊技術審評人員、國家食品藥品監督管理局杭州醫療器械檢測中心檢驗人員、浙江省藥品不良反應監測中心等有關人員組織編寫。起草過程中廣泛征求了國家食品藥品監督管理總局醫療器械技術審評中心、相關?。ㄊ校┚?、有關醫療器械生產企業和臨床使用單位的意見,以充分利用各方面的信息和資源,綜合考慮指導原則中各個方面的內容,盡量保證指導原則可操作性和指導性。

     

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