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    資訊中心

    Ⅱ-3 用于激素檢測的試劑(孕酮檢測試劑注冊技術審查指導原則)

    2021-01-25 1364

    附件3

     

    孕酮檢測試劑注冊技術審查指導原則

     

    本指導原則旨在指導注冊申請人對孕酮檢測試劑注冊申報資料的準備及撰寫,同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

    本指導原則是對孕酮檢測試劑的一般要求,申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用,若不適用,需具體闡述理由及相應的科學依據,并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

    本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件,不涉及注冊審批等行政事項,亦不作為法規強制執行,如有能夠滿足法規要求的其他方法,也可以采用,但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

    本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的,隨著法規、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發展,本指導原則相關內容也將適時進行調整。

    一、適用范圍

    從方法學考慮,在本文中孕酮檢測試劑是指采用化學發光免疫分析技術,以競爭法為基本原理,利用全自動、半自動化學發光免疫分析儀,在醫學實驗室對人體樣本中孕酮的含量進行體外定量分析的試劑。依據《體外診斷試劑注冊管理辦法》(國家食品藥品監督管理總局令第5號)、《體外診斷試劑注冊管理辦法修正案》(國家食品藥品監督管理總局令第30號)和《食品藥品監管總局關于印發體外診斷試劑分類子目錄的通知》(食藥監械管2013242號),孕酮檢測試劑管理類別為Ⅱ類醫療器械,分類編碼為6840。

    本指導原則不適用于:

    (一)單獨申請注冊的孕酮校準品和質控品。

    (二)化學發光免疫分析法原理之外的其他孕酮檢測試劑。

    二、注冊申報材料要求

    (一)綜述資料

    孕酮是一種重要的孕激素,屬于類固醇激素,相對分子量 314.5,主要由卵巢黃體和妊娠期胎盤生成,是睪酮、雌激素及腎上腺皮質激素的前體。正常男性和女性卵泡期產生的孕酮水平很低,分泌入血后主要結合于白蛋白和性激素結合蛋白在體內進行循環。孕酮水平與黃體的發育和萎縮有關。

    孕酮的主要功能是使子宮為受精卵的著床做好準備,并維持妊娠。在月經周期的卵泡期,孕酮水平很低。排卵之后,由黃體產生的孕酮迅速升高,并在排卵后57天達到濃度最大值10ng/mL20ng/mL,使子宮內膜從增生狀態轉為分泌狀態。若未受孕,在月經周期的最后4天黃體萎縮,孕酮濃度降低。若受孕,黃體不會凋落,繼續分泌孕酮,使孕酮保持在相當于黃體中期的水平,并一直持續到妊娠的第六周。在懷孕期間,胎盤逐漸成為孕酮的主要來源,濃度從懷孕前3個月的10ng/mL50ng/mL升高到79個月的50ng/mL280ng/mL。臨床研究證明孕酮在非孕期女性體內發揮著促進排卵和維持黃體的正常功能。如果黃體產生的孕酮不足,可能說明黃體功能不足,而黃體功能不足與不孕及早期流產有關。  

    血中孕酮升高可見于以下情況:(1)觀察婦女排卵的時間及黃體酮的生成情況:在排卵的1、0、+1天,孕酮含量成倍增加,提示為有排卵。(2)正常妊娠、雙胎和多胎妊娠時孕酮合成量明顯增加,血液中孕酮水平相對升高。(3)妊娠毒血癥、先兆子癇、葡萄胎及原發性高血壓時,孕酮含量也會升高。

    血中孕酮含量降低見于以下情況:(1)先兆流產、宮外孕、早產、閉經、不孕癥。(2)黃體功能不全、卵巢黃體發育不全時,孕酮含量相應降低。(3)腎上腺、甲狀腺功能嚴重失調也可影響卵巢功能,使排卵發生障礙,孕酮含量也會相應降低。

    孕酮的檢測方法主要為酶聯免疫法、化學發光免疫分析法,化學發光免疫分析法是目前臨床檢測孕酮應用較多的檢測方法。

    綜述資料主要包括產品預期用途、產品描述、生物安全性方面的說明、產品主要研究結果的總結和評價以及同類產品上市情況介紹等內容,其中同類產品上市情況介紹部分應著重從方法學、臨床應用情況、申報注冊產品與目前市場上已獲批準的同類產品之間的異同方面進行介紹,應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》(國家食品藥品監督管理總局公告2014年第44號)的相關要求。

    (二)主要原材料研究資料(如需提供)

    1.主要原材料的選擇、制備、質量標準及實驗驗證研究資料

    檢測試劑所用抗體的制備、篩選、純化以及鑒定等詳細試驗資料。如抗體為申請人自制,則應詳述抗體的名稱及生物學來源,申請人對該抗體技術指標的要求(如外觀、純度、蛋白濃度、效價等),且其生產工藝必須相對穩定,并對其工藝有相關的驗證。同時確定該抗體作為主要原材料的依據和質量標準;如為申請人外購,則應詳述其名稱及生物學來源,外購方名稱,提交外購方出具的抗體性能指標及檢驗報告,詳述申請人對該抗體技術指標的要求以及申請人確定該抗體作為主要原材料的依據。供貨商應相對固定。

    其他主要原材料的選擇及驗證資料,申請人應詳述每一原材料技術指標的要求以及確定該原材料作為主要原材料的依據,確定質量標準。若為外購,應提供外購方名稱并提交外購方出具的檢驗報告。

    2.質控品、校準品的原料選擇、制備、定值過程及實驗資料

    3.校準品的溯源性文件,包括具體溯源鏈、實驗方法、數據及統計分析等詳細資料。申請人應根據GB/T214152008/ ISO17511:2003《體外診斷醫療器械生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》提供所用校準品的來源、賦值過程和相應指標,以及不確定度等內容。

    (三)主要生產工藝及反應體系的研究資料(如需提供)

    1.主要生產工藝介紹,可以圖表方式表示;

    2.反應原理介紹;

    3.檢測方法的介紹:含樣本采集、標準品和質控品、測試步驟、結果計算等;

    4.應體系研究:含樣本采集及處理、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應條件、校準方法(如有)、質控方法等的研究資料;

    5.不同適用機型的反應條件如果有差異應分別詳述。

    (四)分析性能評估資料

    申請人應提交在產品研制階段對試劑盒進行的所有性能驗證的研究資料,包括具體研究方法、試驗數據、統計方法等詳細資料。應當對多批(至少3批)產品進行性能評估。對于孕酮檢測試劑,建議著重對以下分析性能進行研究。

    1.通過重復性和批間差考察精密度

    1.1重復性

    在重復性條件下,對濃度(214nmol/L和(4685nmol/L的樣品分別重復測定10次,計算10次測定結果的平均值(wps2BF)和標準差(SD),根據公式(1)得出變異系數(CV),其測量結果的變異系數(CV)應不大于10%(儀器自動操作法)或不大于15%(手工操作法)。

    CV=SD/×100%........................................1

    1.2批間差

    使用3個批次試劑盒對濃度在(214nmol/L和(4685nmol/L范圍內的樣本各重復測定10次,計算30個測量值的平均值()和標準差(SD)。按公式(1)計算變異系數(CV)。其測量結果的變異系數(CV)應不大于15%。

    2.準確度性能評估

    按以下優先順序選擇準確度性能評估方法:

    2.1相對偏差

    2.1.1用可用于評價常規方法的參考物質/有證參考物質(CRM)對試劑(盒)進行測試,重復檢測3次,取測試結果記為Xi),按公式(2)計算相對偏差(Bi)。如果3次結果都符合要求,即判為合格。如果大于等于2次的結果不合格,即判為不合格。如果有1次結果不符合要求,則應重新連續測試20次,并分別按照公式(2)計算相對偏差,如果大于等于19次測試的結果符合要求,則準確度符合企業規定要求。

    Bi = Xi T/T………………………2

    式中:Xi單次測試結果;

                T—有證參考物質標示值或各濃度人源樣本定值;

                Bi單次相對偏差。

    注:首選國家參考物質,如無國家參考物質可選用國際參考物質。

    2.1.2對企業參考品進行檢測

    用參考方法定值的企業參考品對試劑(盒)進行測試,重復檢測3次,取測試結果記為Xi),按公式(2)計算相對偏差(Bi)。如果大于等于2次的結果不合格,即判為不合格。如果有1次結果不符合要求,則應重新連續測試20次,并分別按照公式(2)計算相對偏差,如果大于等于19次測試的結果符合要求,則準確度符合企業規定要求。

    2.2回收實驗

    選擇接近參考區間的常規檢測樣本,分為體積相同的34份,在其中23份樣本中加入不同濃度相同體積的待測物標液制備待回收分析樣本,加入體積不大于原體積的10%,制成23個不同濃度的待回收分析樣本,計算加入的待測物的濃度。在另一份樣本中加入同樣體積的無待測物的溶劑,制成基礎樣本。用待評價系統對待回收分析樣本和基礎樣本進行測定,通常對樣本進行3次重復測定,計算均值,取其均值進行下述計算。

    回收率應在85%115%范圍內。用公式(3)計算回收率:

     

    …………………………………3

    式中:R-回收率;

          V-加入待測物標準液的體積;

          V0-基礎樣本的體積

          C-樣本加入待測標準物質后的檢測濃度;

            C0-基礎樣本的檢測濃度;

          Cs-待測物標準液的濃度。

    2.3比對實驗

    參考相關國際或國內有關體外診斷產品性能評估的文件進行準確度評估。

    用不少于40個覆蓋檢測濃度范圍內不同濃度的人源樣品,以申請人指定的試劑(盒)作為比對方法,每份樣品按待測試劑(盒)及比對試劑(盒)的操作方法分別檢測。線性回歸計算兩組結果的相關系數(r)、斜率及偏差,結果應符合企業規定要求。

    3.檢出限性能評估

    申請人需提供試劑盒的空白限、檢出限及參考區間等相關信息。根據提供信息,對5份濃度近似檢出限的低值樣本進行測定,每份樣本測定5次。對測量結果按照大小進行排序,符合如下條件,即可認為所提供的空白限和檢出限的設置基本合理。

    3.1低于申請人提供的空白限數值的檢測結果數量應小于等于3個;

    3.2無高于3.18nmol/L的測量結果。

    4.線性范圍性能評估

        將接近線性范圍上限的高值樣本按一定比例稀釋為至少5個濃度。其中,低值濃度的樣本須接近線性范圍的下限。將每一濃度的樣本重復測定最少2次,計算平均值,將結果平均值和稀釋比例用最小二乘法進行直線擬合,并計算線性相關系數(r)。

    5.特異性性能評估

    推薦參考《WS/T416-2013 干擾實驗指南》或相關國際、國內有關體外診斷產品性能評估的文件進行特異性評估。孕酮的干擾物質選取可參見表1,企業可在不低于行業標準的前提下根據實際情況選擇適用的干擾物質進行評估干擾程度。

    5.1溶血(血紅蛋白)、脂血(甘油三酯)、黃疸(膽紅素)等干擾因素對檢測結果的影響;

    5.2樣本中其他可能干擾試劑反應的物質對檢測結果的影響;

    5.3資料中所提到的干擾物質,其干擾程度均不應使用模糊的描述方式,而應細化到干擾量,并提供相應的實驗數據予以支持。

    表 1  孕酮干擾物參考表

    序號

    干擾物質

    序號

    干擾物質

    序號

    干擾物質

    1

    11-去氧皮質酮

    6

    17β-雌二醇

    11

    克羅米酚

    2

    孕烯醇酮

    7

    雌酮

    12

    11-脫氧皮質醇

    3

    皮質醇

    8

    雌三醇

    13

    保泰松

    4

    皮質酮

    9

    醛甾酮

    14

    睪酮

    5

    17a-羥基孕酮

    10

    丹那唑

    15

    強的松龍

    評估方法:設置對照樣本組,使孕酮目標濃度為64nmol/L允許相對偏差為±15%),重復測定(n≥7)并計算平均值(M)與標準差(SD。設置待測樣本組,分別添加潛在干擾物于含有孕酮的樣本中,獲得待測樣本中孕酮的目標濃度為64nmol/L 允許相對偏差為±15%,待測樣本測量結果的平均值(n≥2)應在對照樣本組孕酮目標濃度M±2SD范圍內。其中,所添加潛在干擾物與含有孕酮的樣本之間體積比例為不大于19,對照樣本組的基質盡可能與待測樣本組樣本的基質一致。

    6.校準品及質控品

    參照GB/T 214152008《體外診斷醫療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》的要求,提供企業(工作)校準品及試劑盒配套校準品溯源相關資料,提供質控品賦值及其質控范圍確定的相關資料。同時,應對校準品、質控品的瓶間均勻性進行評價。

    7.其他需注意問題

    7.1對于適用多個機型的產品,應提供如產品說明書【適用機型】項中所列的所有適用機型的性能評估資料。

    7.2如注冊申請中包含不同的包裝規格,需要對不同包裝規格之間的差異進行分析或驗證。如不同的包裝規格產品間存在性能差異,需要提交采用每個包裝規格產品進行的上述項目評估的試驗資料及總結。如不同包裝規格之間不存在性能差異,需要提交包裝規格之間不存在性能差異的詳細說明,具體說明不同包裝規格之間的差別及可能產生的影響。

    (五)參考區間確定資料

    應提交驗證參考值(區間)所采用樣本來源及詳細的試驗資料。參考區間可參考文獻資料,應明確參考人群的篩選標準,樣本來源應考慮不同性別、生理周期等因素,盡可能考慮樣本來源的多樣性、代表性。建議參考相關國際、國內有關體外診斷產品性能評估文件開展評估。

    孕酮參考區間的確定可以按性別(男性、女性)及女性的不同生理周期。如:非孕正常女性卵泡期、黃體期、絕經后 ;孕早期、中期、晚期等,以下列舉具有代表性的國內外廠家參考區間僅供參考(見表2)。參考值研究結果應在說明書【參考區間】項中進行相應說明。

    表2   各廠家參考區間篩選分組示例

    廠家

    篩選分組

    A

     ng/mL

    B

    ng/mL

    C

     ng/mL

    D

    ng/mL

    男性

    0.271.22

    0.21.4

    0.0262.75

    0.12.0

     卵泡期

    0.151.39

    0.21.5

    0.42.3

    0.22.40

    排卵期

    /

    0.83.0

    1.218.8

    0.53.60

    黃體期

    3.3325.55

    1.727

    /

    6.020.5

    絕經期

    ND0.73

    0.10.8

    0.41.4

    0.11.8

    早期妊娠

    012

    /

    /

    15.846

    /

    中期妊娠1328 

    /

    /

    15.674

    /

    晚期妊娠 2940

    /

    /

    45143

    /

    (六)穩定性研究資料

    穩定性研究資料主要涉及兩部分內容,申報試劑的穩定性和適用樣本的穩定性研究。

    試劑穩定性研究主要包括注冊單元中所有組成部分的效期穩定性及開瓶(復溶)穩定性等,如有需要可增加運輸穩定性、機載穩定性研究等。如試劑需要配制,還應對配制后試劑的穩定性進行研究。企業可根據實際需要選擇合理的穩定性研究方案。常用的穩定性研究方案為證實試劑在經過被作用于指定條件后仍能證明主要性能指標要求與未被作用于指定條件的試劑性能一致。穩定性研究資料應包括研究方法的確定依據、具體方法及過程。對于效期穩定性和開瓶(復溶)穩定性研究,應提供至少3批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期/開封效期后的研究資料。

    適用樣本的穩定性主要包括室溫保存、冷藏和冷凍條件下的有效期驗證,可以在合理溫度范圍內選擇溫度點(溫度范圍),每間隔一定的時間段即對儲存樣本進行穩定性驗證,從而確認不同類型樣本的保存穩定性。適于冷凍保存的樣本還應對凍融次數進行評價。試劑穩定性和樣本穩定性兩部分內容的研究結果分別在說明書《儲存條件及有效期》和《樣本要求》兩項中進行詳細說明。樣本在不同儲存條件下的穩定性期限若有相關文獻中已明確說明,亦可作為依據。

    (七)臨床評價資料

    此項目已經列入《關于新修訂免于進行臨床試驗醫療器械目錄的通告》(國家藥品監督管理局通告2018年第94號)中免于進行臨床試驗的體外診斷試劑目錄。根據體外診斷試劑臨床評價的相關要求,申請人可按照《免于進行臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價資料基本要求(試行)》(國家食品藥品監督管理總局通告2017年第179號)要求進行臨床評價。如無法按要求進行臨床評價,應進行臨床試驗。

    對于通過臨床試驗方式進行臨床評價時,臨床試驗資料應符合《關于發布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》(國家食品藥品監督管理總局通告2014年第16號)的要求,同時研究資料的形式應符合《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式》中臨床研究資料有關的規定。臨床試驗中的基本要求如下:

    1.研究方法

    選擇境內已批準上市的性能相近的同類產品作為對比試劑,采用試驗用體外診斷試劑與之進行對比試驗研究,證明本品與已上市產品等效或優于已上市產品。建議企業盡量選擇方法學相同、線性范圍及精密度等性能接近的同類試劑作為對比試劑。

    2.臨床試驗機構的選擇

    應選擇不少于兩家(含兩家)已經在備案系統備案的醫療器械臨床試驗機構,臨床試驗機構實驗操作人員應充分熟悉檢測系統的各環節(試劑、質控及操作程序等),熟悉評價方案。在整個實驗中,考核試劑和參比試劑都應處于有效的質量控制下,定期對儀器進行校準、保養,最大限度保證試驗數據的準確性及可重復性。

    3.臨床試驗方案

    臨床試驗實施前,研究人員應從流行病學、統計學、臨床醫學、檢驗醫學等多方面考慮,設計科學合理的臨床研究方案。各臨床研究機構的方案設置應基本一致,且保證在整個臨床試驗過程中遵循預定的方案實施,不可隨意改動。整個試驗過程應在臨床研究機構的實驗室內并由本實驗室的技術人員操作完成,申報單位的技術人員除進行必要的技術指導外,不得隨意干涉實驗進程,尤其是數據收集過程。

    試驗方案中應確定嚴格的病例納入/排除標準,任何已經入選的病例再被排除出臨床研究都應記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結果時應采用盲法以保證試驗結果的客觀性。臨床試驗中所涉及的樣本類型應與產品說明書一致,且不應超越參比試劑對樣本類型的檢測要求,如果選擇了參比試劑適用樣本類型以外的樣本,則應采用其他合理方法對額外的樣本類型進行驗證。

    開展體外診斷試劑臨床試驗,申請人應當按照試驗用體外診斷試劑的類別、風險、預期用途等特性,組織制定科學、合理的臨床試驗方案。一般應當包括以下內容:

    3.1一般信息(包括產品信息、臨床試驗開展的時間和人員等相關信息、申請人相關信息等);

    3.2臨床試驗的背景資料;

    3.3試驗目的;

    3.4試驗設計;

    3.5評價方法;

    3.6統計方法;

    3.7對臨床試驗方案修正的規定;

    3.8臨床試驗涉及的倫理問題和說明、《知情同意書》文本(如有);

    3.9數據處理與記錄保存;

    3.10其他需要說明的內容。

    4.研究對象的選擇

    4.1總體要求

    選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。企業在建立病例納入標準時,應考慮到不同人群的差異,盡量覆蓋各類適用人群/在進行結果統計分析時,建議對各類人群分別進行數據統計分析,孕酮檢測樣本通常為血清,總體樣本數不少于200例,參考區間范圍外的樣本數不少于30%。樣本中待測物濃度應覆蓋待評試劑線性范圍。如果樣本類型包含血漿樣本,在上述樣本例數基礎上再增加100例與血清樣本的同源樣本比對,參考區間范圍外的樣本數不少于30%。建議在臨床試驗中選擇部分含干擾物質的樣本,包括高脂、溶血、黃疸的樣本、類風濕因子陽性樣本及其他可能產生交叉反應的樣本等。

    4.2非孕女性不同生理周期的考慮

    非懷孕正常女性在不同的生理期,其孕酮的含量也不同,樣本選擇時,應含有一定數量的各生理周期的樣本。如:卵泡期、排卵期、黃體期、絕經期。

    4.3懷孕女性不同孕期的考慮

    選取一定數量的各孕期樣本,如:孕012周、孕1328周、孕2940周。

    4.4樣本數量的考慮

    申報的樣本類型均應在臨床試驗中進行驗證。如產品發生涉及檢測條件優化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項,臨床樣本總數至少為100例,并在至少2家(含2家)臨床試驗機構開展臨床試驗;變更抗體等主要原材料的供應商、參考區間的變化及增加臨床適應癥等變更事項,應根據產品具體變更情況,酌情增加臨床試驗總樣本數。

    4.5樣本類型的考慮

    血清應明確存貯條件、可否凍融等。

    血漿應明確抗凝劑的要求、離心速度及時間要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。試驗中,盡可能使用新鮮樣本,避免貯存。

    5.統計學分析

    對臨床試驗結果的統計應選擇合適的統計方法,如相關分析、Bland-Altman分析、線性回歸、配對t檢驗等。建議統計學負責人選擇合理的統計學方法進行分析,統計分析應可以證明兩種方法的檢測結果無統計學差異。在臨床研究方案中應明確統計檢驗假設,即評價考核試劑與參比試劑是否等效的標準。

    6.結果差異樣本的驗證

    對于比較研究試驗中測定結果不符的樣本,應采用金標準或其他合理的方法進行復核,以便對臨床試驗結果進行分析。如無需復核,應詳細說明理由。

    7.臨床試驗總結報告撰寫

    根據《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求,臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及各個關鍵點給予清晰、完整的闡述,應該對整個臨床試驗實施過程、結果分析、結論等進行條理分明的描述,并應包括必要的基礎數據和統計分析方法。建議在臨床總結報告中對以下內容進行詳述。

    申請人或臨床試驗牽頭單位應對各臨床試驗機構的報告進行匯總,并完成臨床試驗總結報告。臨床試驗報告的格式及內容如下:

    7.1首篇

    首篇是每份臨床試驗報告的第一部分,所有臨床試驗報告均應包含該部分內容。

    7.1.1封面標題

    包括試驗用體外診斷試劑的通用名稱、試驗開始日期、試驗完成日期、主要研究者(簽名)、臨床試驗機構(蓋章)、統計學負責人簽名及單位蓋章、申請人(蓋章)、申請人的聯系人及聯系方式、報告日期、原始資料保存地點。

    7.1.2目錄

    列出整個臨床試驗報告的內容目錄和對應頁碼。

    7.1.3研究摘要

    對臨床試驗情況進行簡單的介紹。

    7.1.4試驗研究人員

    列出臨床試驗主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責及其簡歷(列于附件中),主要研究人員包括主要研究者及各單位的主要參加人員、統計學負責人、臨床試驗報告的撰寫人。

    7.1.5縮略語

    臨床試驗報告中所用的縮略語的全稱。

    7.2正文內容和報告格式

    7.2.1基本內容

    介紹與臨床試驗產品有關的背景情況,包括:

    7.2.1.1被測物的來源、生物及理化性質;

    7.2.1.2臨床預期使用目的,所針對的目標適應癥人群,目前針對該適應癥所采用的臨床或實驗室診斷方法等;

    7.2.1.3所采用的方法、原理、技術要求等;

    7.2.1.4國內外已批準上市產品的應用現狀等。說明申請人和臨床試驗機構間的合作關系。

    7.2.2研究目的

    說明本臨床試驗所要達到的目的。

    7.2.3試驗管理

    對試驗管理結構的描述。

    管理結構包括主要研究者、主要參加人員、實驗室質量控制情況、統計/數據管理情況以及試驗中發生的問題及其處理措施等。

    7.2.4試驗設計

    7.2.4.1試驗總體設計及方案的描述

    試驗的總體設計和方案的描述應清晰、簡潔,必要時采用圖表等直觀的方式。試驗進行時方案修改的情況和任何方案以外的信息來源也應詳細敘述。應包括:

    7.2.4.1.1臨床試驗的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹;

    7.2.4.1.2病例納入/排除標準、不同年齡段人群的預期選擇例數及標準;

    7.2.4.1.3樣本類型,樣本的收集、處理及保存等;

    7.2.4.1.4統計學方法、統計軟件、評價統計結果的標準

    7.2.4.2試驗設計及試驗方法選擇

    試驗設計中應包括以下內容:

    7.2.4.2.1樣本量及樣本量確定的依據。

    7.2.4.2.2樣本選擇依據、入選標準、排除標準和剔除標準。

    7.2.4.2.3樣本采集、保存、運輸方法等。

    7.2.4.2.4對比試劑的確立。

    7.2.4.2.5臨床試驗用所有產品的名稱、規格、來源、批號、效期及保存條件,對比試劑的注冊情況??己嗽噭┖蛥⒈仍噭┑拿Q、批號、有效期及所用機型等信息。

    7.2.4.2.6質量控制方法。對質量控制方法進行簡要的闡述。試驗人員培訓、儀器日常維護、儀器校準、質控品運行情況,對檢測精密度、質控品回收(或測量值)、抽查結果評估;

    7.2.4.2.7臨床試驗數據的統計分析方法。對各研究單位的病例數、病種分布情況進行總合,建議以列表或圖示方式給出具體例數及百分比。

    數據預處理、差異數據的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數據統計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。

    定量值相關性和一致性分析:用相關分析、Bland-Altman分析、線性分析、配對t檢驗等進行定量值相關性和一致性分析,應給出相關系數、95%一致性界限、回歸分析的擬合方程y=ax+bR2、t值、p值、95%99%)置信區間等統計結果,定量值結果應無明顯統計學差異。。

    7.2.4.2.8具體試驗過程,樣本檢測、數據收集、樣本長期保存、結果不一致樣本的校驗等。

    7.2.4.2.9試驗過程中方案的修改

    一般情況下,臨床試驗方案不宜更改。試驗過程中對方案的任何修改均應說明,對更改的時間、理由、更改過程及有無備案進行詳細闡述并論證其對整個研究結果評價的影響。

    7.2.5臨床試驗結果及分析

    7.2.6討論和結論。對總體結果進行總結性描述并簡要分析試驗結果,對本次臨床研究有無特別說明,最后得出臨床試驗結論。

    7.3有關臨床試驗中特別情況的說明

    7.4附件

    7.4.1臨床試驗中所采用的其他試驗方法或其他診斷試劑產品的基本信息,如試驗方法、診斷試劑產品來源、產品說明書及注冊批準情況。

    7.4.2臨床試驗中的所有試驗數據,需由臨床試驗操作者、復核者簽字,臨床試驗機構蓋章(封面蓋章和騎縫章)。

    7.4.3主要參考文獻

    7.4.4主要研究者簡歷

    7.4.5申請人需要說明的其他情況等。

    (八)產品風險分析資料

    請人應考慮產品壽命周期的各個環節,從預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關的特征、已知及可預見的危害等方面的判定以及對患者風險的估計進行風險分析,應符合YY/T 03162016《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》的要求。

    (九)產品技術要求

    產品技術要求應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式》及《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的相關規定。產品注冊單元劃分應符合《醫療器械注冊單元劃分指導原則》的要求。如已有相應的國家/行業標準發布,則技術要求中不得低于其相關要求。

    作為定量檢測試劑,孕酮檢測試劑的注冊檢測應主要包括以下性能指標:外觀、裝量、溯源性、準確度、檢出限、線性范圍、重復性、批間差、特異性、穩定性。各性能指標的檢驗方法應清晰明了且具可操作性。

    下面就技術要求中涉及的相關內容作簡要敘述。

    1.產品型號/規格及其劃分說明

    明確試劑的組成、組成成分及規格。

    1:如不同包裝規格適用不同的儀器型號,則應在劃分說明中標明。

    2:如試劑盒注冊單元中包含校準品、質控品,校準品質控品可選購,但不能單獨銷售。包裝規格中可分別設計含校準品/質控品和不含校準品/質控品的兩種包裝規格。

    2.性能指標

    2.1外觀

    外觀應做如下要求:

    2.1.1試劑盒各組分組成、性狀;

    2.1.2試劑盒內外包裝完整,文字符號標識清晰。

    2.2溯源性

    應根據GB/T21415及有關規定提供試劑盒校準品的來源、賦值過程以及不確定度等內容。

    2.3檢出限

    應符合企業規定要求。

    2.4線性范圍

    應規定線性范圍,在所規定的線性范圍內,試劑盒相關系數(r)應≥0.9900.

    2.5 重復性

    使用同一批試劑盒測試同一份樣本,其測試結果的變異系數(CV)應不大于10%。

    2.6批間差

    用三批試劑盒測試同一份樣本,其測試結果的變異系數(CV)應不大于15%。

    2.7 準確度

    應規定準確度要求。

    注:按相對偏差、比對實驗、回收實驗優先順序。

    2.8特異性

    分別添加潛在干擾物于含有孕酮的樣本中,獲得待測樣本中孕酮目標濃度為64nmol/L允許相對偏差為±15%,潛在干擾物濃度符合企業規定要求),各個樣本測量結果的均值應在目標濃度平均值M±2標準差(SD)范圍內。

        2.9穩定性

    根據產品特性,選擇以下方法進行驗證。

    2.9.1應規定產品有效期,取到效期后一定時間內的樣品檢測試劑檢出限、線性、重復性、準確性、特異性應符合規定要求。

    2.9.2根據所聲稱的熱穩定性條件取有效期內的試劑盒進行熱加速后,測定其檢出限、線性、重復性、準確性,特異性,結果應符合要求。

    3.檢驗方法

    3.1外觀

    目測檢查,應符合2.1的要求。

    3.2溯源性

    應根據GB/T214152008《體外診斷醫療器械 生物樣品中量的測量及有校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》要求提供試劑盒校準品的來源及溯源的賦值過程和不確定度的內容2.2的要求。

    3.3檢出限

    需提供試劑盒的空白限、檢出限及參考區間等相關信息。根據所提供信息,對5份濃度近似檢出限的低值樣本進行測定,每份樣本測定5次。對測量結果按照大小進行排序,符合如下條件,即可認為提供的空白限和檢出限的設置基本合理。

    3.3.1低于提供的空白限數值的檢測結果數量應小于等于3個;

    3.3.2無高于3.18nmol/L的測量結果。

    3.4線性范圍

    將接近線性范圍上限的高值樣本按一定比例稀釋為至少5個濃度,其中低值濃度的樣本須接近線性范圍的下限。將每一濃度的樣本重復測定最少2次,計算平均值,將結果平均值和稀釋比例用最小二乘法進行直線擬合,并計算線性相關系數(r,所得結果應符合2.4的要求。                 

    3.5重復性

    使用同一批號試劑盒對濃度在(214nmol/L和(4685nmol/L范圍內的樣本各重復測定10次,計算10次測量濃度結果的平均值()和標準差(SD)。按公式(1)計算變異系數(CV)。所得結果應符合2.5的要求。

    3.6批間差

    使用3個批次試劑盒對濃度在(214nmol/L和(4685nmol/L范圍內的樣本各重復測定10次,,計算30個測量值的平均值()和標準差(SD)。按公式(1)計算變異系數(CV)。所得結果應符合2.6的要求。

    3.7準確度

    方法見(四)分析性能評估資料部分,結果符合2.7的要求。

    3.8特異性

    方法見(四)分析性能評估資料部分,結果符合2.8的要求。

    3.9穩定性

    3.9.1取到效期后一定時間內的產品, 按照檢出限、線性、重復性、準確性、特異性檢測方法進行檢測,應符合2.9.1的要求。

    3.9.2熱穩定性

    根據所聲稱的熱穩定性條件取有效期內的試劑盒進行熱加速后,測定其檢出限、線性、重復性、準確性,特異性,應符合2.9.2的要求。

    如注冊單元中包含校準品或質控品,其性能指標的檢驗方法應在技術要求中予以描述。應當包括準確度、均勻性檢驗方法的詳細描述。

    (十)產品注冊檢驗報告

    根據《體外診斷試劑注冊管理辦法》要求,首次申請注冊的第二類產品應該在具有相應醫療器械檢驗資質和承檢范圍的醫療器械檢測機構進行注冊檢測。承接注冊檢測的機構在出具檢測報告的同時,應出具相應的預評價意見,預評價意見在提交注冊資料時應隨注冊檢測資料時一并提交。

    (十一)產品說明書

    產品說明書承載了產品預期用途、試驗方法、檢測結果解釋以及注意事項等重要信息,是指導實驗室工作人員正確操作、臨床醫生針對檢驗結果給出合理醫學解釋的重要依據。因此,產品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。

    應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》(國家食品藥品監督管理總局令第6號)和《關于發布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》(國家食品藥品監督管理總局通告2014年第17號)的要求,以申報產品為基礎,以研究結果為依據,對孕酮測定試劑說明書的重點內容進行詳細說明,以指導注冊申報人員更合理地完成說明書編制。

    1.【產品名稱】

    1.1通用名稱:試劑(盒)名稱由三部分組成:被測物名稱、用途、方法或原理。例如:孕酮測定試劑盒(化學發光免疫分析法)。名稱中不應當出現定性/定量等內容。

    1.2英文名稱(適用進口產品)。如不適用,可刪除。

    2.【包裝規格】

    2.1應與產品技術要求包裝規格一致;

    2.2應能清晰地描述出試劑盒的構成,不得出現試劑盒的組成成分與包裝規格中描述不一致的情況。

    2.3應注明可測試的樣本數或裝量,如××測試/盒、××mL。

    2.4如不同包裝規格有與之特定對應的機型,則應同時明確適用機型。

    2.5單一包裝規格,可以不加標點符號;多個包裝規格,按照分隔層次分別適用頓號、逗號、分號進行區分,以句號結束。不得采用列表形式進行描述。

    3.【預期用途】

    3.1第一段說明試劑盒用于體外定量測定血清或血漿中的孕酮的含量。

    3.2第二段應強調臨床適應癥(可使用不同的描述方式),參考綜述資料部分。

    4.【檢驗原理】

    應詳細闡明試劑的工作原理,例如采用基于磁微?;瘜W發光免疫分析技術的競爭法反應原理為:樣本中的孕酮和磁微粒包被的孕酮抗原競爭與吖啶酯標記的抗體結合,樣本中的孕酮越多,吖啶酯標記的抗體與固相磁珠包被的孕酮抗原結合的越少,樣本中的孕酮含量與光量子數成反比。

    5.【主要組成成分】

    5.1說明試劑盒包含組分的名稱信息,如果對于正確的操作或使用者理解其用途很重要,應詳細說明。對于多組分試劑盒,明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

    5.2如注冊單元含校準品或質控品也應對主要組成成分及生物學來源進行相應說明,校準品需注明其定值及溯源性。溯源性應寫明溯源的最高級別,包括標準物質或參考物的發布單位及編號。

    如:校準品:校準品具有批特異性,每批定值,定值見瓶簽標示,量值可溯源至國家標準物質GBW09199。

    質控品需注明靶值范圍,如靶值范圍為批特異,可注明批特異,并附單獨的靶值單。

    6.【儲存條件及有效期】

    6.1對試劑盒的效期穩定性、開瓶穩定性等信息做詳細介紹,包括環境溫濕度、避光條件等。如注冊單元含校準品或質控品且其形態為干粉(包含試劑為凍干粉狀態),則應對復溶后的儲存條件、穩定性做詳細介紹。如試劑需要配制,則應對配制后的試劑的儲存條件、穩定性做詳細介紹。

    6.2保存溫度不應有模糊表述,如常溫”“室溫,應直接以℃為單位。小于3個月的穩定期限應以日或小時為單位,大于或等于3個月的穩定期限應以月為單位。

    6.3如試劑盒各組分的穩定性不一致,則應對各組分的儲存條件和有效期分別進行描述。

    6.4對于可以冷凍的試劑應注明凍融次數限制。

    6.5生產日期、使用期限或失效日期(可見標簽)。

    7.【適用機型】

    注明所適用的儀器類型,應細化到型號。如需要可提供與儀器有關的信息以指導用戶操作。

    如適用儀器為酶標儀則需給出對酶標儀配置的要求,如適用儀器為非通用的儀器則需寫明其具體型號,避免系列。

    8.【樣本要求】

       應在以下幾方面進行說明:

    8.1適用的樣本類型。

    8.2在樣本收集過程中的特別注意事項。

    8.3為保證樣本各組分穩定所必需的抗凝劑或保護劑等。

    8.4已知的干擾物。

    8.5能夠保證樣本穩定的儲存、處理和運輸方法。

    9.【檢驗方法】

    詳細說明試驗操作的各個步驟,包括:

    9.1試劑配制:各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的程序。

    9.2校準程序(如有):應說明校準品的使用方法、注意事項、推薦的校準周期,以及何種情況須重新校準。

    9.3質量控制程序:應說明質控品的使用方法、注意事項、對質控結果的必要解釋以及推薦的質控周期等。

    9.4試驗結果的計算或讀取,包括對每個系數及對每個計算步驟的解釋。如果可能,應舉例說明。

    10.【參考區間】

    簡要參考區間的確定方法。

    建議注明以下字樣由于地理、人種、性別及孕期等差異,建議各實驗室建立自己的參考區間。

    應與資料(五)參考區間確定性資料數據一致。

    11【檢驗結果的解釋】

    應根據其臨床意義對可能出現的結果進行合理的解釋。

    說明試劑盒的檢測結果僅供臨床參考,對患者的臨床診治應結合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查等情況綜合考慮。

    說明在何種情況下應對樣本進行重復測試,以及在重復測試時需要采取的樣本處理方式。

    12. 【檢驗方法的局限性】

    明確常見干擾物質對檢測結果的影響,企業可根據自身情況對特殊干擾物進行說明,并注明可接受的最高限值,不應使用模糊的描述方式。不建議使用存在明顯干擾物如乳糜、黃疸等樣本。

    試劑盒的檢測結果僅供臨床參考,不能單獨作為確診或排除病例的依據,為達到診斷目的,此檢測結果要與臨床檢查、病史和其他的檢查結果結合適用。

    13. 【產品性能指標】

    與技術要求中主要性能指標保持一致,孕酮產品主要性能指標可包含:

    13.1檢出限;

    13.2線性范圍;

    13.3重復性;

    13.4準確度;

    13.5特異性。

    14.【注意事項】

    14.1必要內容,如:本品僅用于體外診斷。

    14.2如該產品含有人源或動物源性物質,應給出具有潛在感染性的警告。說明不同分析系統間的檢測結果可能存在的差異。

    說明對所有樣本和反應廢棄物都應視為傳染源對待。

    14.3說明檢測過程中應嚴格按照說明書提供的操作步驟及相關實驗室規范要求進行操作,否則可能對結果造成的影響。

    14.4其他需要說明的注意事項。

    15.【標識的解釋】如有圖形或符號,請解釋其代表的意義??蓞⒖枷嚓P標準:YY/T0466.12016。

    16.【參考文獻】

    注明引用參考文獻,其書寫應清楚、易查詢且格式規范統一,符合相關標準要求。

    17.【基本信息】

    17.1境內體外診斷試劑

    17.1.1注冊人與生產企業為同一企業的,按以下格式標注基本信息:注冊人/生產企業名稱,住所,聯系方式,售后服務單位名稱,聯系方式,生產地址,生產許可證編號。

    17.1.2委托生產的按照以下格式標注基本信息:注冊人名稱,住所,聯系方式,售后服務單位名稱,聯系方式,受托企業的名稱,住所,生產地址,生產許可證編號。

    17.2進口體外診斷試劑

    按照以下格式標注基本信息:注冊人/生產企業名稱,住所,生產地址,聯系方式,售后服務單位名稱,聯系方式,代理人的名稱,住所,聯系方式。

    18.【醫療器械注冊證編號/產品技術要求編號】

    應當寫明醫療器械注冊證編號/產品技術要求編號。

    19.【說明書核準日期及修改日期】

    應注明該產品說明書的核準日期。如曾進行過說明書的變更申請,還應該同時注明說明書的修改日期。

    三、審查關注點

    (一)關注檢驗報告中檢測結果的報告單位,孕酮的結果報告單位分為兩種:ng/mLnmol/L兩個單位的轉換公式為。ng/mL×3.18=nmol/L。

    (二)關注產品技術要求及說明書中性能指標的一致性。

    (三)關注臨床試驗所采用的樣本類型、樣本量及臨床研究單位的選擇、對比試劑的選擇、統計方法及研究結果、臨床方案及報告撰寫的格式等是否符合《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》對相關內容的規定。

    (四)由于孕酮在不同時期的參考范圍不同,因此需關注臨床評價資料中是否涵蓋了不同時期的臨床數據,并重點關注參考范圍研究資料。

    (五)說明書中預期用途、儲存條件及有效期、檢驗方法、參考區間、產品性能指標、抗干擾能力等描述應分別與臨床評價資料、穩定性研究資料、主要生產工藝和反應體系研究資料、參考范圍研究資料、分析性能評估資料的研究結論相一致。

    四、名詞解釋

    (一)化學發光免疫分析法。化學發光分析是根據化學反應產生的輻射光的強度來確定物質含量的分析方法?;瘜W發光免疫分析是將化學發光系統與免疫反應相結合,用化學發光相關的物質標記抗體或抗原,與待測的抗原或抗體反應后,經過分離游離態的化學發光標記物,加入化學發光系統的其他相關物產生化學發光,進行抗原或抗體的定量或定性檢測。

    (二)準確度Accuracy)。一個測量值與可接受的參考值間的一致程度。

    (三)分析特異性Analytical Specificity)。測量程序只測量被測量物的能力。分析特異性用于描述檢測程序在樣本中有其他物質存在時只測量被測量物的能力。通常以一個被評估的潛在干擾物清單來描述,并給出在特定醫學相關濃度值水平的分析干擾程度。

    (四)線性Linearity)。在給定測量范圍內,給出的測量結果與樣品中實際存在的被測量物的值成比例的能力。線性是描述一個測量系統的測量示值或測量結果相關于樣本的賦值符合直線的屬性。

    (五)精密度Precision)。在規定條件下,相互獨立的測試結果之間的一致程度。精密度的程度是用統計學方法得到的測量精密度的數字形式表示,如標準差(SD)和變異系數(CV)。

    (六)參考物質Reference Material)。具有一種或多種足夠均勻和很好地確定了特性,用于校準測量裝置、評價測量方法或給材料賦值的一種材料或物質。對于該項目,指國家標準物質、可溯源至IFCC糖化血紅蛋白參考方法或標準品的標準物質、可溯源至NGSP參考方法或標準品的標準物質。

    五、指導原則編寫單位和人員

    吉林省食品藥品監督管理局。

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