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    資訊中心

    Ⅱ-3 用于激素檢測的試劑(總甲狀腺素檢測試劑注冊技術審查指導原則)

    2021-01-25 1246

    附件2

     

    總甲狀腺素檢測試劑注冊技術審查指導原則

     

    本指導原則旨在指導注冊申請人對總甲狀腺素檢測試劑注冊申報資料的準備及撰寫,同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

    本指導原則是對總甲狀腺素檢測試劑的一般要求,申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用,若不適用,需具體闡述理由及相應的科學依據,并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

    本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件,不涉及注冊審批等行政事項,亦不作為法規強制執行,如有能夠滿足法規要求的其他方法,也可以采用,但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

    本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的,隨著法規、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發展,本指導原則相關內容也將適時進行調整。

    一、適用范圍

    總甲狀腺素檢測試劑是指利用抗原抗體反應的免疫學方法對人血清、血漿中的總甲狀腺素(Total thyroxine,TT4))進行體外定量檢測的試劑。

    本指導原則適用于以競爭法為原理定量檢測TT4的試劑,包括以酶標記、(電)化學發光標記、(時間分辨)熒光標記等標記方法,以微孔板、管、磁顆粒、微珠和塑料珠等為載體的定量檢測TT4的免疫分析試劑,不適用于以膠體金標記TT4試紙條、用125I等放射性同位素標記的各類TT4放射免疫或免疫放射試劑。

    根據《體外診斷試劑注冊管理辦法》(國家食品藥品監督管理總局令第5號)、《體外診斷試劑注冊管理辦法修正案》(國家食品藥品監督管理總局令第30號)和《食品藥品監管總局關于印發體外診斷試劑分類子目錄的通知》(食藥監械管〔2013242號),總甲狀腺素檢測試劑應按照第二類醫療器械管理,分類編碼為6840。本指導原則適用于進行首次注冊申報和相關許可事項變更的產品。

    二、注冊申報資料要求

    (一)綜述資料

    綜述資料主要包括產品預期用途、產品描述、有關生物安全性方面的說明、有關產品主要研究結果的總結評價以及同類產品在國內外上市情況介紹等內容,其中同類產品上市情況介紹部分應著重從方法學、檢出限、線性范圍、準確度、參考區間及臨床適用范圍等方面寫明擬申報產品與目前市場上已獲批準的同類產品之間的主要區別。綜述資料是注冊申報資料的重要組分之一,其內容應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》(國家食品藥品監督管理總局公告2014年第44號)的相關要求。相關描述應至少包含如下內容:

    1.產品預期用途及與預期用途相關的臨床適應癥背景情況

    1.1甲狀腺素(T4)的介紹

    甲狀腺素(T4),即3,5,3′,5′-四碘甲腺原氨酸,分子量約為776.93道爾頓,是甲狀腺腺體分泌的主要激素,以游離形式釋放進入血循環中,絕大多數(99%以上)與血漿中的蛋白質結合,稱為結合態,還有極微量的T4未與血漿中的蛋白質結合,稱為游離態。

    雖然結合型的甲狀腺激素在血液中占了絕大多數,但真正發揮生理作用的仍然是游離的甲狀腺激素。它的主要功能有維持生長發育、促進代謝、產生神經系統及心血管效應、影響長骨的生長和腦的發育,是下丘腦-垂體-甲狀腺激素調節系統的組成部分,具有調節機體代謝的作用。

    1.2 臨床意義

    總甲狀腺素(TT4)指血清中游離態與結合態甲狀腺素總和,TT4的檢測在臨床上作為甲狀腺功能異常的輔助診斷,不作為甲狀腺癌的輔助診斷。

    1.2.1 TT4增高的臨床意義

    TT4升高見于:①甲狀腺功能亢進(包括原發性、繼發性甲亢以及自主功能結節、T4型甲亢)時,甲狀腺合成和分泌TT4增高;②新生兒一時性甲狀腺功能亢進;③亞急性甲狀腺炎和無痛性甲狀腺炎(如慢性淋巴細胞性甲狀腺炎);④大量服用甲狀腺素和動物甲狀腺;⑤口服避孕藥、雌激素、肝炎、遺傳性TBG增高、吸毒等均能使TT4增高;⑥TSH不適當分泌綜合征時增高。

    1.2.2 TT4降低的臨床意義

    TT4降低見于:①甲狀腺功能減低時,TT4減低;②甲狀腺缺乏,或先天性發育不良,甲狀腺全切除后,血TT4缺乏;③各種非甲狀腺疾病,如各種肝病、肝硬化、肝昏迷、腎病、腎衰、心肌梗死、呼吸及消化系統的嚴重疾病、傳染病、創傷、燒傷、饑餓、蛋白營養不良、糖尿病等,均可導致低T3綜合征,病情嚴重者TT4亦降低。若TT4顯著降低,提示病情危重預后不良。病情緩解后TT4恢復正常。

    申請人應描述產品的預期用途、與預期用途相關的臨床適應癥背景情況,如臨床適應癥的發生率、易感人群等,相關的臨床或實驗室診斷方法等。

    若注冊申報產品聲稱的臨床意義超出已上市同類產品的范圍,應提供相關文獻或臨床研究依據。

    2.產品描述

    包括產品所采用的技術原理,主要原材料的來源及制備方法,主要生產工藝過程及關鍵控制點,質控品、校準品的制備方法、賦值過程及量值溯源情況。

    3.有關生物安全性方面的說明

    體外診斷試劑中的主要原材料,如果采用動物、病原體、人源的組織或體液等生物材料經處理或添加某些物質制備而成,人源性材料需對有關傳染?。?/span>HIV、HBV、HCV等)病原體檢測予以說明,并提供相關的證明文件。其他動物源及微生物來源的材料,應當提供相應的說明文件,證明其在產品運輸、使用過程中對使用者和環境是安全的,并對上述原材料所采用的滅活等試驗方法進行說明。

    4.有關產品主要研究結果的總結和評價。

    5.其他

    包括同類產品在國內外批準上市的情況。相關產品所采用的技術方法及臨床應用情況,申請注冊產品與國內外同類產品的異同等。

    (二)主要原材料研究資料(如需提供)

    1.檢測試劑所用抗體的制備、篩選、純化以及鑒定等詳細試驗資料。如抗體為申請人自制,則應詳述抗體的名稱及生物學來源,申請人對該抗體技術指標(如外觀、純度和分子量、蛋白濃度、效價及功能性實驗等)的要求,且其生產工藝必須相對穩定,并對其工藝有相關的驗證。同時確定該抗體作為主要原材料的依據和質量標準;如抗體為外購,則應詳述其名稱及生物學來源,供應商名稱,詳述申請人對該抗體技術指標的要求以及確定該抗體作為主要原材料的依據。

    2.其他原材料,如標記用發光物或酶、固相載體(如:酶標板、微孔板、磁珠)等,申請人應明確來源及相應的技術指標要求(如發光物的穩定性、酶的純度值及功能性實驗、固相載體的外觀、材質、吸附能力等)。

    3.校準品、質控品(如有)的原料選擇、制備、定值過程及試驗資料。

    4.申請人應根據GB/T 214152008/ISO 17511:2003《體外診斷醫療器械生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》提供所用校準品的來源、賦值過程和相應指標、以及不確定度等內容。明確校準品的質量標準并提供校準品的溯源性文件,校準品應溯源至現行的國家標準品或國際標準品。

    (三)主要生產工藝及反應體系的研究資料(如需提供)

    主要生產工藝包括:工作液的配制、分裝和凍干,固相載體的包被和組裝,顯色/發光系統等的描述及確定依據等,反應體系包括樣本采集及處理、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應條件、校準方法(如有)、質控方法等。

    1.主要生產工藝介紹,可采用流程圖方式表示,并簡要說明主要生產工藝的確定依據。

    2.產品反應原理介紹。

    3.抗體包被研究:申請人應考慮如包被緩沖液及添加量、濃度、時間、溫度等指標對產品性能的影響,通過試驗確定上述指標的最佳組合。

    4.體系反應條件確定:申請人應考慮反應模式、反應時間、反應溫度、洗滌次數等條件對產品性能的影響,通過試驗確定上述條件的最佳組合。

    5.體系中樣本及試劑的加樣方式及添加量確定:申請人應考慮樣本加樣方式、添加量以及試劑添加順序、添加量對產品檢測結果的影響,通過實驗確定最佳的樣本及試劑的加樣方式及添加量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進行處理后方可用于最終檢測,申請人還應對可用于樣本稀釋的基質或處理方法進行研究,通過試驗確定樣本稀釋基質或處理方法。確定反應所需其他試劑用量(標準品、標記物、底物等)的研究資料。固相載體、信號放大系統、酶作用底物等的介紹及研究資料。

    6.不同適用機型的反應條件如果有差異應分別詳述。

    (四)分析性能評估資料

    申請人應提交產品研制階段進行的所有性能驗證的研究資料,包括具體研究方法、質控標準、實驗數據、統計分析等詳細資料。建議選擇多批(至少3批)產品對以下分析性能進行研究:準確性、空白限、精密度(分析內、批間)、線性、特異性等指標,性能評估時應將試劑(盒)和所選用的校準品、質控品作為一個整體進行評價,評估整個系統的性能是否符合要求。具體研究方法建議參考相關的國內或國外有關體外診斷產品性能評估的文件進行。

    1.準確性

    對測量準確性的評價依次包括:

    與國家(國際)標準品的比對研究、與國家(國際)標準品的偏差分析、回收實驗、方法學比對等方法。(申請人可根據實際情況選擇合理方法進行研究,優先采用與國家(國際)標準品的比對研究)。

    1.1與國家(國際)標準品的比對研究

    用試劑盒緩沖體系將國家(國際)標準品配制成與試劑盒內校準品相應的(一般不少于5個)濃度點,試劑盒內校準品與相應的國家標準品同時進行分析測定,每點平行測定不少于2次,用雙對數(lg-logit)或其他適當的數學模型擬合,計算兩條劑量-反應曲線的斜率和效價比。要求兩條劑量-反應曲線不顯著偏離平行;以國家標準品為對照品,試劑盒內校準品的實測值與標示值的效價比應在0.9001.100之間。對于沒有配備系列校準品的試劑盒,在試劑盒規定的測量范圍內,選擇適當的緩沖體系,將國家(國際)標準品配制23個濃度點,每點平行測定不少于2次,其實測值的均值與理論值之比應在0.8501.150之間。

    注:國家(國際)標準品,也可用國家(國際)標準品標化的企業參考品。

    1.2與國家(國際)標準品的偏差分析

    該研究項目已有相應國家(國際)標準品,優先使用國家(國際)標準品進行驗證,重點觀察對相應標準品檢測結果的偏差情況。相對偏差應不超過±10%。

    用國家(國際)標準品對試劑(盒)進行測試,重復檢測3次,取測試結果均值(X)按式(1)計算相對偏差(B)。

     

    B=X-TT×100%     ……………(1

    式中:

    B–相對偏差;

    X測試結果均值;

    T–有證參考物質標示值,或各濃度人源樣本定值。

    1.3回收實驗

    參考《體外診斷試劑分析性能評估(準確度-回收實驗)技術審查指導原則》要求完成準確度評估。

    在樣本中加入一定量的標準品或校準品溶液或純品,分別測定回收樣本及基礎樣本濃度,計算回收率。

    擇合適濃度的樣本,分為體積相同的34份,在其中23份樣本中加入不同濃度相同體積的標準品或校準品溶液或純品制備待回收分析樣本,加入體積小于原體積的10%,制成23不同濃度的待回收分析樣本,計算加入的待測物的濃度。在另一份樣本中加入同樣體積無待測物的溶劑,制成基礎樣本。用待評價系統對待回收分析樣本和基礎樣本進行測定,對樣本分別重復測定3次,計算回收率?;厥章式Y果至少應滿足在85%115%范圍內,同時滿足臨床需求。

    1.4方法學比對

    采用參考方法或國內/國際普遍認為質量較好的已上市同類試劑,與擬申報試劑同時檢測一批臨床樣本(至少100例樣本),從測定結果間的差異了解擬申報試劑與參考方法(同類試劑)間的偏倚。

    在實施方法學比對前,應分別對擬申報試劑和對比試劑進行初步評估,只有在確認兩者都分別符合各自相關的產品技術要求后方可進行比對試驗。方法學比對時應注意質量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結果進行合理的統計學分析。其中,濃度分布應覆蓋產品的可報告范圍。

    比對試驗:參照體外診斷產品性能評估相關指導原則的方法,用不少于100個在檢測范圍內不同濃度的人源樣品,用申請人指定的分析系統作為比對方法,每份樣品按待測試劑(盒)操作方法及比對方法分別測試。用線性回歸方法計算兩組結果的相關系數及斜率。

    2.空白限

    空白限的確定常使用同批號試劑對零濃度校準品(或樣本稀釋液)進行至少10次重復檢測,以空白信號值均值減兩倍標準差(  \* MERGEFORMAT -2SD)代入劑量-反應曲線計算濃度值報告空白限??瞻紫迲桓哂?/span>10.0ng/mL。

    3.精密度

    精密度的評估應使用23個濃度水平的質控品進行測定,質控品濃度應分布在劑量-反應曲線的不同區域。

    一般包括分析內精密度、批間精密度的評價。

    3.1分析內精密度

    手工操作試劑盒質控品測定結果的變異系數(CV)應不大于15.0%,全自動免疫分析系統試劑盒質控品測定結果的變異系數(CV)應不大于8.0%。

    3.2批間精密度

    變異系數(CV)應不大于20.0%。

    4.線性

    建立試劑線性范圍所用的樣本基質應盡可能與臨床實際檢測的樣本相似,理想的樣本為分析物濃度接近預期測定上限的混合人血清,且應充分考慮多倍稀釋對樣本基質的影響。建立一種定量測定方法的線性范圍時,需在預期測定范圍內選擇711個濃度水平。例如,將預期測定范圍加寬至130%,在此范圍內選擇更多的濃度水平,然后依據實驗結果逐漸減少數據點直至表現出線性關系,確定線性范圍。  

    超出線性范圍的樣本如需稀釋后測定,應進行相關研究,明確稀釋液類型及最大可稀釋倍數,研究過程應注意基質效應影響,必要時應提供基質效應研究有關的資料。

    劑量-反應曲線的線性可使用試劑盒校準品進行驗證,用雙對數或其他適當的數學模型擬合,劑量-反應曲線的線性相關系數r應不低于0.9900。對于未配備校準品的試劑盒,取國家標準品(或其他高濃度樣品),按照試劑盒說明書聲稱的線性范圍,配制適當的(一般不少于5個)濃度點,建立相應的劑量-反應曲線,其線性相關系數r應不低于0.9900。

    5.分析特異性

    5.1交叉反應

    易產生交叉反應的其他類似物的驗證情況,應至少驗證與三碘甲狀腺原氨酸(TT3)、反三碘甲狀腺原氨酸(rT3)的交叉反應情況。其中TT3濃度不低于500ng/mL,rT3濃度不低于50 ng/mL,測試結果均應不高于15.0ng/mL。

    5.2干擾物質

    應明確樣本中常見干擾物質對檢測結果的影響,可采用回收實驗對不同濃度的溶血、黃疸、脂血、類風濕因子等干擾因子對檢測結果的影響進行評價,干擾物濃度的分布應覆蓋人體生理及病理狀態下可能出現的物質濃度,明確干擾物質無影響的最大濃度,結果應量化表示,禁用輕度、嚴重的模糊表述。

    6.抗凝劑的影響

    如果試劑盒適用樣本類型包括血漿樣本,應采用各種適用抗凝劑抗凝的血漿樣本分別與血清樣本進行對比實驗研究。方法為對比線性范圍內的同一病人的血清和血漿樣本(每種抗凝劑樣本至少20例),應包含醫學決定水平以及低值濃度樣本進行檢測以驗證申報試劑對于血清和血漿樣本檢測結果的一致性。

    7.其他需注意問題

    7.1不同適用機型的反應條件如果有差異應分別評估。

    對于適用多個機型的產品,應提供產品說明書【適用儀器】項中所列的所有型號儀器的性能評估資料。

    7.2包裝規格

    如注冊申請包含不同的包裝規格,需要對不同包裝規格進行分析或驗證。如不同的包裝規格產品間存在性能差異,提交每個包裝規格產品項目評估的試驗資料及總結;如不同包裝規格之間不存在性能差異,需要提交包裝規格之間不存在性能差異的詳細說明。

    7.3校準品溯源及質控品賦值(如適用)

    應參照GB/T 214152008/ISO 17511:2003《體外診斷醫療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》的要求,提供企業(工作)校準品及試劑盒配套校準品定值及不確定度的研究資料,提供質控品賦值及其靶值范圍確定的研究資料。

    (五)參考區間確定資料

    提供參考區間確定所采用的樣本來源、確定方法及詳細的試驗資料。參考區間可參考文獻資料,但應當對至少120例的健康個體進行驗證。樣本來源應考慮不同年齡、性別、生活習慣、地域等因素,盡可能考慮樣本來源的多樣性、代表性。建議參考體外診斷產品性能評估相關指導文件。

    (六)穩定性研究資料

    穩定性研究資料主要涉及兩部分內容,申報試劑的穩定性和適用樣本的穩定性研究。

    試劑的穩定性通常包括實時穩定性(有效期)、開瓶穩定性、凍干試劑復溶后穩定性、運輸穩定性等。申請人應至少提供實時穩定性和開瓶穩定性,凍干粉試劑同時應提供復溶后穩定性研究資料。穩定性研究資料應包括研究方法的確定依據、具體的實施方案、詳細的研究數據以及結論,應涵蓋產品中受穩定性影響的性能指標(如準確度、線性、重復性、空白限等)。對于實時穩定性研究,應提供至少3批試劑在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

    適用樣本的穩定性主要包括室溫保存、冷藏和冷凍條件下的有效期驗證,可以在合理溫度范圍內選擇溫度點(溫度范圍),每間隔一定的時間段即對儲存樣本進行穩定性驗證,從而確認不同類型樣本的保存穩定性。適于冷凍保存的樣本還應對凍融次數進行評價。

    試劑穩定性和樣本穩定性兩部分內容的研究結果均應在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項中進行詳細說明。

    (七)生產及自檢記錄

    提供連續三批產品生產及自檢記錄的復印件。

    (八)臨床評價資料

    此項目已經列入《關于新修訂免于進行臨床試驗醫療器械目錄的通告》(國家藥品監督管理局通告2018年第94號)中免于進行臨床試驗的體外診斷試劑目錄。根據體外診斷試劑臨床評價的相關要求,申請人可按照《免于進行臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價資料基本要求(試行)》(國家食品藥品監督管理總局通告2017年第179號)要求進行臨床評價。如無法按要求進行臨床評價,應進行臨床試驗。

    對于通過臨床試驗方式進行臨床評價時,臨床試驗資料應符合《關于發布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》(國家食品藥品監督管理總局通告2014年第16號)的要求,同時研究資料的形式應符合《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式》中臨床研究資料有關的規定。臨床試驗中的基本要求如下:

    1.研究方法

    選擇境內已批準上市的同類產品作為對比試劑,采用試驗用體外診斷試劑(以下稱考核試劑)與之進行對比試驗研究,證明本產品與已上市產品等效。盡量選擇方法學相同、線性范圍、參考區間及精密度等性能接近的同類產品作為對比試劑。

    2.臨床試驗機構的選擇

    應選定不少于2家(含2家)臨床試驗機構開展臨床試驗。

    臨床試驗機構應有能力提供臨床試驗所需的各類樣本,試驗操作人員有足夠的時間熟悉檢測系統的各環節(儀器、試劑、質控及操作程序等),熟悉評價方案。在整個試驗中,考核試劑和對比試劑都應處于有效的質量控制下,定期對儀器進行校準,最大限度保證試驗數據的準確性及可重復性。

    3.臨床試驗方案

    臨床試驗實施前,研究人員應從流行病學、統計學、臨床醫學、檢驗醫學等多方面考慮,設計科學合理的臨床研究方案。各臨床研究機構的方案設置應保持一致,且保證在整個臨床試驗過程中遵循預定的方案實施,不可隨意改動。整個試驗過程應在臨床研究機構的實驗室內并由本實驗室的技術人員操作完成,申報單位的技術人員除進行必要的技術指導外,不得隨意干涉試驗進程,尤其是數據收集過程。

    試驗方案中應確定嚴格的病例納入/排除標準,任何已經入選的病例再被排除出臨床研究都應記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結果時應采用盲法及樣本隨機分配以保證試驗結果的客觀性。各研究單位選用的對比試劑應一致,對比試劑的適用機型應評估一致性后選用,以便進行合理的統計學分析。

    開展體外診斷試劑臨床試驗,申請人應當按照試驗用體外診斷試劑的類別、風險、預期用途等特性,組織制定科學、合理的臨床試驗方案。

    4.研究對象選擇

    臨床試驗應選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。申請人在建立病例納入標準時,應考慮到不同人群的差異,盡量覆蓋各類適用人群。在進行結果統計分析時,建議對各類人群分別進行數據統計分析??傮w樣本數不少于200例,參考區間以外的樣本數不少于60例,樣本中待測物濃度應覆蓋考核試劑線性范圍,且盡可能均勻分布。

    試驗中,盡可能使用新鮮樣本,如需保存,應明確保存條件及能否凍融;血漿應明確抗凝劑的要求。

    申報的樣本類型均應在臨床試驗中進行驗證。如果聲稱同時適用于血清和血漿樣本,可完成一個樣本類型(血清或血漿)不少于200例的臨床研究,同時可選至少100例另一樣本類型(血漿或血清)同源樣本進行比對研究(采用考核試劑評價),其中不同濃度樣本分布情況與總例數中分布情況應一致。

    涉及產品檢測條件優化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項,臨床試驗總樣本數至少為100例,并在至少2家(含2家)臨床試驗機構開展臨床試驗;變更抗原、抗體等主要原材料的供應商、參考區間的變化及增加臨床適應癥等變更事項,應根據產品具體變更情況,酌情增加臨床試驗總樣本數。

    5.統計學分析

    對臨床試驗結果的統計應選擇合適的統計方法,如相關分析、線性回歸、一致性分析、絕對偏倚/偏差及相對偏倚/偏差分析等。對于對比試驗的等效性研究,最常用是對考核試劑和對比試劑兩組檢測結果的相關及線性回歸分析,應重點觀察相關系數(r值)或判定系數(R2)、回歸擬合方程(斜率和y軸截距)等指標。結合臨床試驗數據的正/偏態分布情況,建議統計學負責人選擇合理的統計學方法進行分析,統計分析應可以證明兩種方法的檢測結果無明顯統計學差異。在臨床研究方案中應明確統計檢驗假設,即評價考核試劑與對比試劑是否等效的標準。

    6.結果差異樣本的驗證

    在數據收集過程中,對于兩種試劑的檢測結果有明顯差異的樣本,應采用“金標準”或其他合理的方法進行復核,以便對臨床試驗結果進行分析。如無需復核的,應詳細說明理由。

    7.臨床試驗總結報告撰寫

    根據《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求,臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及各個關鍵點給予清晰、完整的闡述,應該對整個臨床試驗實施過程、結果分析、結論等進行條理分明的描述,并應包括必要的基礎數據和統計分析方法。申請人或臨床試驗牽頭單位應對各臨床試驗機構的報告進行匯總,并完成臨床試驗總結報告。建議在臨床總結報告中對以下內容進行詳述。

    7.1臨床試驗總體設計及方案描述

    7.1.1臨床試驗的整體管理情況、臨床試驗機構選擇、主要研究人員簡介等基本情況介紹;

    7.1.2病例納入/排除標準、不同年齡段人群的預期選擇例數及標準;

    7.1.3樣本類型,樣本的收集、處理及保存等;

    7.1.4統計學方法、統計軟件、評價統計結果的標準。

    7.2具體的臨床試驗情況

    7.2.1考核試劑和對比試劑的名稱、批號、有效期及所用機型等信息;

    7.2.2對各臨床試驗機構的病例數、病種分布情況進行匯總,建議以列表或圖示方式給出具體例數及百分比;

    7.2.3質量控制,試驗人員培訓、儀器日常維護、儀器校準、質控品運行情況,對檢測精密度、抽查結果評估;

    7.2.4具體試驗過程,樣本檢測、數據收集、樣本保存條件、結果不一致樣本的復核等。

    7.3統計學分析

    7.3.1數據預處理、差異數據的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數據統計、對異常值或缺失值的處理、試驗過程中是否涉及對方案的修改。

    7.3.2定量值相關性分析

    用回歸分析驗證兩種試劑結果的相關性,以y=a+bxR2的形式給出回歸分析的擬合方程,其中:y是考核試劑結果,x是對比試劑結果,b是方程斜率,ay軸截距,R2是判定系數,同時應給出b95%(或99%)置信區間,定量值結果應無明顯統計學差異。

    7.4討論和結論

    對總體結果進行總結性描述并簡要分析試驗結果,對本次臨床試驗有無特別說明,最后得出臨床試驗結論。

    (九)產品風險分析資料

    請人應考慮產品壽命周期的各個環節,從預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關的特征、已知及可預見的危害等方面的判定以及對患者風險的估計進行風險分析,應符合YY/T 03162016《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》的要求。

    風險分析資料應包含以下內容:

    1.概述:簡要介紹風險分析資料的編制依據、適用范圍、產品描述、風險管理計劃及實施情況等;

    2.風險管理人員及其職責分工:明確風險管理小組成員及職責,制定風險管理流程圖,明確風險管理活動的評審要求等;

    3.風險可接受準則:明確風險可接受的準則;

    4.預期用途和安全性有關特征的判定:以YY/T 03162016附錄H為基礎,判定產品預期用途和與安全性有關的特性,判定已知和可預見的危害、對患者風險的評估,并形成問題清單;

    5.風險評價、風險控制和風險控制措施:對每一判定為危害的不正確結果的風險進行評價,并制定相應的風險控制方案及措施;

    6.綜合剩余風險的可接受性評價:對比采取風險控制措施前后的風險情況,對剩余風險的可接受性進行評價;

    7.風險控制措施驗證:對風險控制措施的有效性進行驗證分析;

    8.風險管理評審結論:風險管理小組下達風險評審結論。

    (十)產品技術要求

    產品技術要求應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式》和《關于發布醫療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》(國家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號)的相關規定。產品技術要求的性能指標應不低于國家/行業標準有關技術指標的要求。

    該產品技術要求中涉及的產品適用的引用文件和主要性能指標等相關內容如下:

    1.產品適用的相關標準:

    1.1 GB/T 1912008 包裝儲運圖示標志

    1.2 GB/T 214152008 體外診斷醫療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性

    1.3 GB/T 261242011 臨床化學體外診斷試劑(盒)

    1.4 YY/T 12272014 臨床化學體外診斷試劑(盒)命名

    1.5 YY/T 0466.12016 醫療器械 用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號 1部分:通用要求

    1.6 YY/T 12232014《總甲狀腺素定量標記免疫分析試劑盒》

    1.7 YY/T 03162016 醫療器械 風險管理對醫療器械的應用

    2.主要性能指標:

    2.1外觀和物理檢查

    試劑盒應組分齊全,內外包裝均應完整,標簽清晰,液體試劑無滲漏,凍干組分呈疏松體,加入純化水等復溶劑后應在10min內溶解,無沉淀或絮狀物。

    2.2裝量

    試劑裝量應不少于標示裝量或規定限。

    2.3空白限

    重復測定零校準品(或樣本稀釋液)不少于10次,計算出反應量的均值()和標準方差(SD),將()的反應量代入劑量-反應曲線,計算出相應濃度值即為空白限??瞻紫迲桓哂?/span>10.0ng/mL。

    2.4線性

    20.0ng/mL240.0ng/mL范圍內,用雙對數(lg-logit)數學模型擬合或其他適當的數學模型擬合,劑量-反應曲線相關系數的絕對值(|r|)應不低于0.9900。

    配備有校準品的試劑盒,校準品劑量-反應曲線線性滿足上述要求;未配備有校準品的試劑盒,取國家標準品(或其他高濃度樣品),按照試劑盒說明書宣稱的線性范圍,配制適當的(一般不少于5個)濃度點,建立相應的劑量-反應曲線,線性滿足上述要求。

    注:線性范圍的下限不高于20.0ng/mL,線性范圍的上限不低于240.0ng/mL。

    2.5 精密度

    2.5.1分析內精密度

    同一批次的檢測試劑對劑量-反應曲線不同區域內的23個濃度的質控品進行重復檢測n次(n8)次,計算n次測量結果的平均值()和標準差(SD),根據公式CV=SD/×100%得出變異系數,手工操作試劑盒質控品測定結果的變異系數(CV)應不大于15.0%,全自動免疫分析系統試劑盒質控品測定結果的變異系數(CV)應不大于8.0%。

    2.5.2批間精密度

    用不少于3個批次的檢測試劑對劑量-反應曲線不同區域內的23個濃度的質控品各重復檢測n次(n8),計算3×n次測量結果的平均值()和標準差(SD),根據公式CV=SD/×100%得出變異系數,變異系數(CV)應不大于20.0%。

    2.7準確性

    用試劑盒緩沖體系將國家(國際)標準品配制成與試劑盒內校準品相應的(一般不少于5個)濃度點,試劑盒內校準品與相應的國家標準品同時進行分析測定,每點平行測定不少于2次,用雙對數(lg-logit)或其他適當的數學模型擬合,計算兩條劑量-反應曲線的斜率和效價比。要求兩條劑量-反應曲線不顯著偏離平行;以國家標準品為對照品,試劑盒內校準品的實測值與標示值的效價比應在0.9001.100之間。對于沒有配備系列校準品的試劑盒,在試劑盒規定的測量范圍內,選擇適當的緩沖體系,將國家(國際)標準品配制23個濃度點,每點平行測定不少于2次,其實測值的均值與理論值之比應在0.8501.150之間。

    2.8特異性

    用試劑盒適當的緩沖體系,配制濃度不低于500ng/mL的三碘甲狀腺原氨酸(TT3)樣本和濃度不低于50ng/mL的反三碘甲狀腺原氨酸(rT3)樣本,在本試劑盒上的測試結果均不高于15.0ng/mL。

    2.9穩定性

    2.9.1效期末穩定性:試劑盒在規定的條件下保存至有效期末,檢測試劑外觀、最低檢出限、線性、準確性、特異性和分析內精密度應符合產品技術要求。

    2.9.2熱穩定性試驗:將試劑盒在37條件下放置一定時間(通常是37天),檢測試劑外觀、空白限、線性、準確性、特異性和分析內精密度應符合產品技術要求。

    1:熱穩定性不能用于推導產品有效期,除非是采用基于大量的穩定性研究數據建立的推導公式。

    2:根據產品特性可選擇2.9.1、2.9.2方法的任意組合,但所選用的方法應能驗證產品的穩定性,以保證在有效期內產品的性能符合產品技術要求。

    2.9.3凍干試劑復溶后穩定性(如有):試劑盒中凍干組分按規定的條件復溶后,在4℃條件下放置7天,檢驗試劑外觀、最低檢出限、線性、準確性、特異性和分析內精密度應符合產品技術要求。

    注:試劑盒說明書中另有規定者除外。

    2.10校準品和質控品的性能指標(如產品中包含)

    應至少包含外觀、裝量、準確性、均一性、穩定性。凍干型校準品和質控品還應檢測批內瓶間差和復溶穩定性。

    (十一)產品注冊檢驗報告

    提供具有相應檢驗資質和承檢范圍的醫療器械檢驗機構出具的產品注冊檢驗報告和產品技術要求預評價意見??偧谞钕偎?/span>目前有國家標準品,應當使用國家標準品進行注冊檢驗,并符合相關要求。

    (十二)產品說明書

    說明書承載了產品預期用途、樣本要求、試驗方法、檢測結果解釋以及注意事項等重要信息,是指導使用人員正確操作、臨床醫生準確理解和合理應用檢驗結果的重要技術性文件。產品說明書的編寫應符合《關于發布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》(國家食品藥品監督管理總局通告201417號)的要求。境外試劑的中文說明書除格式要求外,其內容應盡量保持與原文說明書的一致性,翻譯力求準確且符合中文表達習慣。產品說明書的所有內容均應與申請人提交的注冊申報資料中的相關研究結果保持一致,如某些內容引用自參考文獻,則應以規范格式對此內容進行標注,并單獨列明文獻的相關信息。

    根據《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》的要求并結合總甲狀腺素本身的特點,對總甲狀腺素檢測試劑說明書的重點內容進行詳細說明,以指導注冊申報人員更合理地完成說明書編制。

    1.【產品名稱】

    通用名稱應當按照《體外診斷試劑注冊管理辦法》規定的命名原則進行命名,可適當參考相關的分類目錄和/或國家標準及行業標準。

    例如:總甲狀腺素(TT4)測定試劑盒(磁微?;瘜W發光法)、總甲狀腺素檢測試劑盒(磁微粒免疫分析法)。

    注:產品名稱中不體現定性/定量、樣本類型等內容。

    2.【包裝規格】

    注明可測試的樣本數或裝量,如××測試/盒、××人份/盒、××mL,除國際通用計量單位外,其余內容均應采用中文進行表述。如產品有不同組分,可以寫明組分名稱。如有貨號,可增加貨號信息。如不同包裝規格對應不同的機型,應分別明確適用機型。

    3.【預期用途】

    第一段內容說明試劑盒用于體外定量檢測人血清和/或血漿中總甲狀腺素的含量。適用的樣本類型應結合實際的臨床研究情況進行確認。若用于特殊受試人群的檢測,如孕婦、新生兒等,應明確說明。

    第二段內容說明與預期用途相關的臨床適應癥及背景情況,說明相關的臨床或實驗室診斷方法等。

    4.【檢驗原理】

    詳細說明檢驗原理、方法,必要時可采用圖示方法描述。

    5.【主要組成成分】

    5.1試劑盒包含的試劑組分的名稱、數量、每個組成成分在反應體系中的比例或濃度。明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

    5.2對于非試劑組分,如試驗用耗材(塑料滴管、封板膜、自封袋)、質量控制證書、賦值表(靶值單)、校準卡等,應注明相關信息。

    5.3對于試劑盒中不包含,但對檢驗必需的試劑組分,應列出此類試劑的名稱、純度,提供稀釋或混合方法及其他相關信息。

    5.4試劑盒中如包含校準品和/質控品,除明確其組成成分及生物學來源外,校準品應明確其定值及溯源性,溯源性應寫明溯源的最高級別,包括標準物質或參考物的發布單位及編號。質控品應明確靶值范圍,如靶值范圍為批特異,可注明批特異,并附單獨的靶值單。

    6.【儲存條件及有效期】

    6.1說明產品的儲存條件,如:28℃、-18℃以下、避免/禁止冷凍等。其他影響穩定性的條件,如:光線、濕度等也必須說明。

    6.2說明在儲存條件下的有效期。如果打開包裝后產品或組分的穩定性不同于原包裝產品,則打開包裝后產品或組分的有效期也必須注明。

    6.3如試劑盒各組分的穩定性不一致,則應對各組分的儲存條件和有效期分別進行描述,產品總有效期以其中效期最短的為準。

    6.4生產日期、使用期限或失效日期(可見標簽)。

    7.【適用儀器】

    7.1說明可適用的儀器及型號,并提供與儀器有關的信息以便用戶能夠正確選擇使用。

    7.2應寫明具體適用儀器的型號,不能泛指某一系列儀器,并且與分析性能評估資料一致。

    8.【樣本要求】

    重點明確以下內容: 

    8.1明確本產品適用的樣本類型,血液樣本應當說明對采血管及抗凝劑的要求,其他樣本應說明樣本采集、處理及保存方式。

    8.2本采集:采集時間點是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響,盡量減少由于樣本采集或處理不當對實驗造成的影響。

    8.3樣本處理、運送及保存:明確樣本處理方法、樣本的保存條件及期限(短期、長期)等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復室溫,凍融次數的要求。如有需要應對高于檢測范圍樣本的稀釋方法進行規定。

    9.【檢驗方法】詳細說明試驗操作的各個步驟,包括:

    9.1試劑配制:各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的程序。

    9.2試驗條件:pH值、溫度、每一步試驗所需的時間、測定主/副波長、試劑用量、樣本用量、測定方法、最終反應產物的穩定性等。試驗過程中的注意事項。

    9.3校準程序(如果需要):校準品的使用方法、注意事項、校準曲線的繪制。對需專用儀器的產品,應注明推薦的儀器校準周期。

    9.4質量控制:質控品的使用方法,對質控結果的必要解釋以及推薦的質控周期等;建議在本部分注明以下字樣:如果質控結果與預期不符,提示檢測結果不可靠,不應出具檢測報告。如質控不合格應采取糾正措施。

    9.5檢驗結果的計算:說明校準曲線擬合方式及結果計算方法。

    10.【參考區間】

    應注明常用樣本類型的正常參考區間,并說明參考區間確定方法。建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別和年齡等差異,建議各實驗室建立自己的參考區間”。

    11.【檢驗結果的解釋】

    對所有可能出現的結果進行合理的解釋:

    11.1本試劑的檢測結果僅供臨床參考,對患者的臨床診治應結合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應等情況綜合考慮。

    11.2分析異常值出現的可能因素,明確說明對何種情況下需要進行重復檢測,以及在重復檢測時對待測樣本可能采取的優化條件等進行詳述。

    11.3超出檢測范圍的樣本怎樣報告結果,如要得到準確的結果需怎樣處理。

    12.【檢驗方法的局限性】

    說明該檢驗方法的局限性,如:存在的干擾因素,明確黃疸、溶血、脂濁及藥物等內外源性干擾物對測定的影響。

    13.【產品性能指標】

    至少應詳述準確性、空白限、精密度(分析內精密度和批間精密度)、線性、特異性性能指標,性能指標應與產品技術要求一致。

    14.【注意事項】

    應至少包括以下內容:

    14.1本試劑盒僅供體外檢測使用,試劑中含有的化學成分接觸人體后是否會產生不良的影響后果。

    14.2有關人源、動物源組分的警告,如:試劑盒內的質控品、校準品或其他人源組分,雖已經通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項目的檢測,但截至目前,沒有任何一項檢測可以確保絕對安全,故仍應將這些組分作為潛在傳染源對待。

    14.3對所有樣本和反應廢棄物都應視為傳染源進行處理。

    14.4其他有關總甲狀腺素測定的注意事項。

    15.【標識的解釋】

    如有圖形或符號,請解釋其代表的意義。如沒有,本項可以缺省。

    16.【參考文獻】

    注明在編制說明書時所引用的參考文獻,格式應規范。

    17.【基本信息】

    符合《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》對基本信息的要求。

    18.【醫療器械注冊證編號/產品技術要求編號】

    注明產品的注冊證編號/產品技術要求編號。

    19.【說明書核準日期及修改日期】

    注明該產品說明書的核準日期。如曾進行過說明書的變更申請,還應該同時注明說明書的修改日期。

    三、審查關注點

    (一)開展臨床試驗的,應關注臨床試驗采用的樣本類型及病例是否滿足產品聲稱的預期用途,樣本量及臨床試驗機構的選擇、對比試劑的選擇、統計方法及研究結果、臨床方案及報告撰寫的格式等是否符合《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》對相關內容的規定。

    (二)產品技術要求中性能指標的設定及檢驗方法是否不低于相關行業標準的要求;技術要求的格式是否符合《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的相關規定。

    (三)產品說明書中的預期用途、樣本類型、儲存條件及有效期、檢驗方法、參考區間、產品性能指標等描述應分別與臨床研究資料、穩定性研究資料、主要生產工藝和反應體系研究資料、參考區間研究資料、分析性能評估資料的研究結論相一致。

    (四)產品穩定性研究方法是否合理,穩定性結論是否與產品說明書聲稱一致。凍干試劑應提供復溶穩定性研究資料并在說明書儲存條件及有效期中說明。

    (五)產品風險分析資料的撰寫是否符合YY/T 03162016《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》的要求。

    四、名詞解釋

    (一)準確性Accuracy)。一個測量值與可接受的參考值間的一致程度。

    (二)空白限Limit of Blank,LoB)。樣品中以一定概率可被聲明與零有差異的被測量的最低值。本指導原則中的空白限為區別于零的不低于95%可信區間的最低濃度。

    (三)分析特異性Analytical Specificity)。測量程序只測量被測量物的能力。分析特異性用于描述檢測程序在樣本中有其他物質存在時只測量被測量物的能力。通常以一個被評估的潛在干擾物清單來描述,并給出在特定醫學相關濃度值水平的分析干擾程度。

    注:潛在干擾物包括干擾物和交叉反應物。

    (四)線性Linearity)。在給定測量范圍內,給出的測量結果與樣品中實際存在的被測量物的值成比例的能力。線性是描述一個測量系統的測量示值或測量結果相關于樣本的賦值符合直線的屬性。

    (五)精密度Precision)。在規定條件下,相互獨立的測試結果之間的一致程度。精密度的程度是用統計學方法得到的測量不精密度的數字形式表示,如標準差(SD)和變異系數(CV)。

    五、編寫單位

    湖南省藥品審評認證與不良反應監測中心。

     

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